Nivolumabe e Ibrutinibe no tratamento de pacientes com leucemia linfocítica crônica recidivante, refratária ou de alto risco não tratada, linfoma linfocítico pequeno ou transformação de Richter

Critério de inclusão:

• Os pacientes terão um diagnóstico de LLC ou linfoma linfocítico pequeno (SLL), refratário ou recidivado após pelo menos uma terapia padrão anterior ou não tratado com deleção (del)(17p) por hibridização in-situ fluorescente (FISH) (citogenética de alto risco ) e têm indicação de tratamento pelos critérios IWCLL 2008 (Coorte 1) OU estão em uso de ibrutinibe por pelo menos 9 meses com doença persistente mensurável (contagem absoluta de linfócitos [ALC] > 4 K/mL, qualquer linfonodo > 1,5 cm por cálculo tomografia computadorizada [TC] ou > 30% de linfócitos no diferencial de aspirado de medula óssea) (Coorte 2), OU os pacientes terão um diagnóstico de RT, refratário e/ou recidivante após pelo menos uma terapia padrão anterior ou não tratados com del(17p ) por FISH (citogenética de alto risco) (Coorte 3)
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior da normalidade (LSN); para pacientes com doença de Gilbert, bilirrubina total até =< 3 x LSN é permitida, desde que bilirrubina direta normal
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) = < 3 x LSN
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez para beta gonadotrofina coriônica humana (beta-hCG) no soro ou na urina 24 horas antes da primeira dose do tratamento e devem concordar em usar um método contraceptivo eficaz durante o estudo e nas 23 semanas seguintes a última dose dos medicamentos do estudo; mulheres sem potencial para engravidar são aquelas que estão na pós-menopausa há mais de 1 ano ou que tiveram uma laqueadura bilateral ou histerectomia; homens que têm parceiras com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo eficaz durante o estudo e por 31 semanas após a última dose dos medicamentos do estudo
• Os pacientes ou seus representantes legalmente autorizados devem fornecer consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• História de outra malignidade invasiva primária sem tratamento definitivo ou em remissão há pelo menos 2 anos; pacientes com câncer de pele não melanoma ou com carcinoma in situ são elegíveis independentemente do tempo desde o diagnóstico (incluindo diagnósticos concomitantes); se os pacientes tiverem outra malignidade que foi tratada nos últimos 2 anos, tais pacientes podem ser inscritos se a probabilidade de necessitar de terapia sistêmica para essa outra malignidade dentro de 2 anos for inferior a 10%, conforme determinado por um especialista nessa malignidade específica em MD Anderson Cancer Center e após consulta com o investigador principal
• Qualquer grande cirurgia, radioterapia, quimioterapia citotóxica, terapia biológica, imunoterapia, drogas imunomoduladoras, terapia experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose das drogas do estudo; Observação: terapia prévia com anticorpo monoclonal antigrupo de diferenciação (CD)20, anticorpo monoclonal antiCD52 e lenalidomida são permitidos; para terapias orais direcionadas (como idelalisibe, venetoclax), é permitido um washout de 3 dias
• Doença cardiovascular significativa, como arritmias não controladas ou sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio dentro de 2 meses após a triagem, ou qualquer doença cardíaca classe 3 ou 4, conforme definido pela classificação funcional da New York Heart Association
• História de acidente vascular cerebral ou hemorragia cerebral dentro de 2 meses
• Pacientes com hipertensão não controlada (definida como pressão arterial sistólica sustentada >= 160 mmHg ou diastólica >= 100 mmHg)
• Evidência conhecida de CLL cerebral/meníngea ativa; os pacientes podem ter histórico de envolvimento leucêmico do sistema nervoso central (SNC) se tratados definitivamente com terapia anterior e sem evidência de doença ativa no momento do registro
• Anemia hemolítica autoimune ativa e descontrolada ou trombocitopenia imune que requer terapia com esteroides
• Pacientes com doenças autoimunes são excluídos: pacientes com histórico de doença inflamatória intestinal (incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa) são excluídos deste estudo, assim como pacientes com histórico de doença autoimune (por exemplo, artrite reumatoide, esclerose sistêmica progressiva, lúpus eritematoso sistêmico , granulomatose de Wegener)
• Pacientes com transplante alogênico de células-tronco (SCT) anterior dentro de 6 meses ou com doença do enxerto versus hospedeiro aguda ou crônica ativa são excluídos; os pacientes devem estar sem imunossupressão para doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) por pelo menos 30 dias antes do ciclo 1 dia 1
• Pacientes com aloenxertos de órgãos (como transplante renal) são excluídos
• História de doença pulmonar intersticial ou pneumonite
• Pacientes em uso de esteroides em altas doses (> 10 mg diários de prednisona ou equivalente) ou medicamentos imunossupressores; Observação: pacientes em uso de esteróides em altas doses (doses > 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) ou medicamentos de supressão imunológica são elegíveis, desde que esses medicamentos sejam descontinuados pelo menos 3 dias antes de iniciar os medicamentos do estudo
• Pacientes com infecção ativa descontrolada (viral, bacteriana e fúngica) não são elegíveis
• Infecção atual ou crônica por hepatite B ou C, ou soropositividade conhecida para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• A paciente está grávida ou amamentando
• Uso concomitante de agente terapêutico experimental
• Síndrome de má absorção ou outra condição que impeça a via enteral de administração
• Uso concomitante de varfarina ou outros antagonistas da vitamina K
• Requer tratamento com um forte inibidor do citocromo P450 (CYP) família 3, subfamília A (3A)
• Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave ou anormalidade laboratorial que, na opinião do investigador, pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do produto experimental ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e/ou tornar o paciente inadequado para inscrição neste estudo