Nivolumab e Ibrutinib nel trattamento di pazienti con leucemia linfocitica cronica recidivante, refrattaria o ad alto rischio non trattata, piccolo linfoma linfocitico o trasformazione di Richter

Criterio di inclusione:

• I pazienti avranno una diagnosi di CLL o piccolo linfoma linfocitico (SLL), refrattario o recidivato dopo almeno una precedente terapia standard o non trattato con delezione (del) (17p) mediante ibridazione in situ fluorescente (FISH) (citogenetica ad alto rischio ) e hanno un'indicazione per il trattamento secondo i criteri IWCLL 2008 (Coorte 1) OPPURE sono stati trattati con ibrutinib per almeno 9 mesi con malattia persistente misurabile (conta assoluta dei linfociti [ALC] > 4 K/muL, qualsiasi linfonodo > 1,5 cm al calcolo tomografia [CT], o > 30% di linfociti su aspirato midollare differenziale) (Coorte 2), OPPURE i pazienti avranno una diagnosi di RT, refrattari a e/o recidiva dopo almeno una precedente terapia standard o non trattati con del(17p ) mediante FISH (citogenetica ad alto rischio) (Coorte 3)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN); per i pazienti con malattia di Gilbert, è consentita la bilirubina totale fino a =< 3 x ULN a condizione che la bilirubina diretta sia normale
• Creatinina sierica =< 1,5 x ULN
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) =< 3 x ULN
• Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza della beta gonadotropina corionica umana (beta-hCG) nel siero o nelle urine entro 24 ore prima della prima dose di trattamento e devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante lo studio e per 23 settimane dopo l'ultima dose dei farmaci oggetto dello studio; le donne in età non fertile sono quelle in postmenopausa da più di 1 anno o che hanno subito una legatura bilaterale delle tube o un'isterectomia; i maschi che hanno partner in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante lo studio e per 31 settimane dopo l'ultima dose di farmaci in studio
• I pazienti o il loro rappresentante legalmente autorizzato devono fornire il consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Storia di un altro tumore maligno invasivo primario che non è stato trattato in modo definitivo o in remissione da almeno 2 anni; i pazienti con tumori cutanei non melanoma o con carcinomi in situ sono eleggibili indipendentemente dal tempo dalla diagnosi (comprese le diagnosi concomitanti); se i pazienti hanno un altro tumore maligno che è stato trattato negli ultimi 2 anni, tali pazienti possono essere arruolati se la probabilità di richiedere una terapia sistemica per questo altro tumore maligno entro 2 anni è inferiore al 10%, come determinato da un esperto in quel particolare tumore presso MD Anderson Cancer Center e dopo aver consultato il ricercatore principale
• Qualsiasi intervento chirurgico importante, radioterapia, chemioterapia citotossica, terapia biologica, immunoterapia, farmaci immunomodulatori, terapia sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose dei farmaci in studio; Nota: è consentita una precedente terapia con anticorpo monoclonale anti cluster of differenziation (CD)20, anticorpo monoclonale anti CD52 e lenalidomide; per le terapie mirate orali (come idelalisib, venetoclax), è consentito un periodo di sospensione di 3 giorni
• Malattie cardiovascolari significative come aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 2 mesi dallo screening o qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association
• Storia di ictus o emorragia cerebrale entro 2 mesi
• Pazienti con ipertensione non controllata (definita come pressione arteriosa sistolica sostenuta >= 160 mmHg o diastolica >= 100 mmHg)
• Prove note di LLC cerebrale/meningea attiva; i pazienti possono avere una storia di coinvolgimento leucemico del sistema nervoso centrale (SNC) se definitivamente trattati con una terapia precedente e nessuna evidenza di malattia attiva al momento della registrazione
• Anemia emolitica autoimmune attiva, incontrollata o trombocitopenia immunitaria che richiede terapia steroidea
• Sono esclusi i pazienti con malattie autoimmuni: i pazienti con una storia di malattia infiammatoria intestinale (inclusi morbo di Crohn e colite ulcerosa) sono esclusi da questo studio così come i pazienti con una storia di malattia autoimmune (ad esempio, artrite reumatoide, sclerosi sistemica progressiva, lupus eritematoso sistemico , granulomatosi di Wegener)
• Sono esclusi i pazienti con precedente trapianto di cellule staminali allogeniche (SCT) entro 6 mesi o con malattia del trapianto contro l'ospite acuta o cronica attiva; i pazienti devono sospendere l'immunosoppressione per la malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) per almeno 30 giorni prima del ciclo 1 giorno 1
• Sono esclusi i pazienti con allotrapianti d'organo (come il trapianto renale).
• Storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite
• Pazienti che assumono steroidi ad alte dosi (> 10 mg al giorno di prednisone o equivalenti) o farmaci di soppressione immunitaria; Nota: i pazienti che assumono steroidi ad alte dosi (dosi > 10 mg/die di prednisone o equivalenti) o farmaci di soppressione immunitaria sono idonei a condizione che questi farmaci vengano interrotti almeno 3 giorni prima dell'inizio dei farmaci in studio
• I pazienti con infezione attiva incontrollata (virale, batterica e fungina) non sono idonei
• Infezione da epatite B o C in corso o cronica o sieropositività nota per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
• La paziente è incinta o sta allattando
• Uso concomitante di agenti terapeutici sperimentali
• Sindrome da malassorbimento o altra condizione che preclude la via di somministrazione enterale
• Uso concomitante di warfarin o altri antagonisti della vitamina K
• Richiede un trattamento con un forte inibitore della famiglia 3, sottofamiglia A (3A) del citocromo P450 (CYP)
• Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale o potrebbero interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e/o renderebbero il paziente inadatto all'arruolamento in questo studio