Nivolumab e ibrutinib en el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica recidivante, refractaria o de alto riesgo no tratada, linfoma de linfocitos pequeños o transformación de Richter

Criterios de inclusión:

• Los pacientes tendrán un diagnóstico de CLL o linfoma linfocítico pequeño (SLL), refractario o recidivante después de al menos una terapia estándar previa o no tratados con deleción (del)(17p) por hibridación fluorescente in situ (FISH) (citogenética de alto riesgo). ) y tienen una indicación de tratamiento según los criterios IWCLL 2008 (Cohorte 1) O han estado tomando ibrutinib durante al menos 9 meses con enfermedad persistente medible (recuento absoluto de linfocitos [ALC] > 4 K/muL, cualquier ganglio linfático > 1,5 cm por tomografía computarizada [TC], o > 30 % de linfocitos en el diferencial de aspirado de médula ósea) (cohorte 2), O los pacientes tendrán un diagnóstico de RT, refractario y/o con recaída después de al menos una terapia estándar previa o no tratados con del(17p ) por FISH (citogenética de alto riesgo) (Cohorte 3)
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) =< 2
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (ULN); para pacientes con la enfermedad de Gilbert, se permite una bilirrubina total de hasta =< 3 x ULN siempre que la bilirrubina directa sea normal
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) =< 3 x LSN
• Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta (beta-hCG) en suero u orina dentro de las 24 horas anteriores a la primera dosis del tratamiento y deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y durante las 23 semanas posteriores. la última dosis de los medicamentos del estudio; las mujeres en edad fértil son aquellas posmenopáusicas de más de 1 año o que han tenido una ligadura de trompas bilateral o histerectomía; los hombres que tienen parejas en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y durante las 31 semanas posteriores a la última dosis de los medicamentos del estudio
• Los pacientes o su representante legalmente autorizado deben proporcionar un consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de otra neoplasia maligna invasiva primaria que no haya sido tratada definitivamente o en remisión durante al menos 2 años; los pacientes con cánceres de piel no melanoma o con carcinomas in situ son elegibles independientemente del tiempo transcurrido desde el diagnóstico (incluidos los diagnósticos concomitantes); si los pacientes tienen otra neoplasia maligna que se trató en los últimos 2 años, dichos pacientes pueden inscribirse si la probabilidad de requerir terapia sistémica para esta otra neoplasia maligna dentro de los 2 años es inferior al 10 %, según lo determine un experto en esa neoplasia maligna en particular en MD Anderson Cancer Center y después de consultar con el investigador principal
• Cualquier cirugía mayor, radioterapia, quimioterapia citotóxica, terapia biológica, inmunoterapia, medicamentos inmunomoduladores, terapia experimental dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio; Nota: se permite la terapia previa con anticuerpo monoclonal anti grupo de diferenciación (CD) 20, anticuerpo monoclonal anti CD52 y lenalidomida; para terapias orales dirigidas (como idelalisib, venetoclax), se permite un lavado de 3 días
• Enfermedad cardiovascular significativa, como arritmias no controladas o sintomáticas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 2 meses posteriores a la selección, o cualquier enfermedad cardíaca de clase 3 o 4 según lo definido por la clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia cerebral en los últimos 2 meses
• Pacientes que tienen hipertensión no controlada (definida como presión arterial sistólica sostenida >= 160 mmHg o diastólica >= 100 mmHg)
• Evidencia conocida de CLL cerebral/meníngea activa; los pacientes pueden tener antecedentes de compromiso leucémico del sistema nervioso central (SNC) si se trataron definitivamente con terapia previa y no hay evidencia de enfermedad activa en el momento del registro
• Anemia hemolítica autoinmune activa no controlada o trombocitopenia inmune que requiere terapia con esteroides
• Los pacientes con enfermedades autoinmunes están excluidos: los pacientes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (incluida la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa) están excluidos de este estudio, al igual que los pacientes con antecedentes de enfermedades autoinmunes (p. ej., artritis reumatoide, esclerosis sistémica progresiva, lupus eritematoso sistémico , granulomatosis de Wegener)
• Se excluyen los pacientes con trasplante alogénico de células madre (SCT) previo dentro de los 6 meses o con enfermedad de injerto contra huésped aguda o crónica activa; los pacientes deben estar sin inmunosupresión para la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) durante al menos 30 días antes del día 1 del ciclo 1
• Se excluyen los pacientes con aloinjertos de órganos (como trasplante renal).
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis
• Pacientes que toman dosis altas de esteroides (> 10 mg diarios de prednisona o equivalente) o medicamentos inmunosupresores; Nota: los pacientes que toman esteroides en dosis altas (dosis > 10 mg/día de prednisona o equivalente) o medicamentos inmunosupresores son elegibles siempre que estos medicamentos se interrumpan al menos 3 días antes de comenzar con los medicamentos del estudio.
• Los pacientes con infección activa no controlada (viral, bacteriana y fúngica) no son elegibles
• Infección actual o crónica por hepatitis B o C, o seropositividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• La paciente está embarazada o amamantando
• Uso concurrente de un agente terapéutico en investigación
• Síndrome de malabsorción u otra afección que impide la vía de administración enteral
• Uso concomitante de warfarina u otros antagonistas de la vitamina K
• Requiere tratamiento con un inhibidor potente de la subfamilia A (3A) del citocromo P450 (CYP) de la familia 3
• Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o anormalidad de laboratorio que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y/o haría que el paciente no sea apto para la inscripción. en este estudio