Cancer et perte auditive liés chez les enfants (OTOPLAT)

• Les dérivés du platine et leur toxicité Le cisplatine, le carboplatine et l'oxaliplatine sont des agents cytotoxiques majeurs utilisés dans le traitement de nombreux types de cancer. Ils exercent leur action cytotoxique en formant des adduits à l'ADN. Cependant, leurs différences structurelles confèrent des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques différentes, et surtout des profils de toxicité différents. Le cisplatine induit un risque de néphrotoxicité à tout âge, de neuropathie périphérique des extrémités chez l'adulte jeune et un risque d'ototoxicité chez l'enfant. Le carboplatine est essentiellement hématotoxique et parfois ototoxique (surtout à fortes doses), tandis que l'oxaliplatine est essentiellement neurotoxique. L'ototoxicité est mesurée par audiométrie tonale et est notée du grade 0 au grade 4, où les grades 3 et 4 correspondent à une ototoxicité sévère, selon le système de notation de Brock, système de référence pour mesurer l'ototoxicité au moment du traitement de ces enfants et jusqu'à aujourd'hui (Brock et al., 1991) (Peters et al., 2000). L'ototoxicité limite la dose cumulée des dérivés du platine chez l'enfant. Le cisplatine reste un médicament majeur en oncologie pédiatrique (ostéosarcome, neuroblastome à haut risque, tumeurs germinales malignes, hépatoblastome, médulloblastome, autres tumeurs cérébrales). L'ototoxicité du cisplatine est assez fréquente et peut être très sévère (plus de 50 % d'ototoxicité de grade 1 ou plus ; 15 % d'ototoxicité de grade 3 ou 4) (Bertolini et al., 2004). Le carboplatine, composant important du traitement de nombreuses tumeurs embryonnaires (neuroblastome, médulloblastome, rétinoblastome) est moins fréquemment responsable d'ototoxicité (entre 1 et 5 % d'ototoxicité de grade 1 ou plus), mais peut néanmoins entraîner occasionnellement une ototoxicité grave (1 % des 4e année) (Jehanne et coll., 2009). L'ototoxicité peut également apparaître et s'aggraver pendant plusieurs années après le traitement (délai médian de découverte d'une ototoxicité au carboplatine : 3,7 ans), alors qu'aucun cas de récupération d'une surdité de haut grade n'a été rapporté (Bertolini et al., 2004 ; Jehanne et al. , 2009). Ces phénomènes d'ototoxicité peuvent avoir des conséquences très néfastes sur le développement social et la scolarisation de l'enfant. L'oxaliplatine sera exclu de cette étude car peu d'enfants sont actuellement traités par cette molécule qui n'est généralement pas ototoxique.
• Détoxification des dérivés du platine La voie de conjugaison du glutathion (GSH) est impliquée dans la détoxification des dérivés du platine et diminue leur cytotoxicité en inhibant la formation d'adduits à l'ADN. La conjugaison au GSH est assurée par les glutathion-S-transférases (GST), qui constituent une famille multigénique d'enzymes impliquées dans le métabolisme de phase II qui inactivent les molécules électrophiles en les conjuguant au glutathion, favorisant ainsi leur élimination. GSTP1 est particulièrement impliqué dans la conjugaison des dérivés du platine. L'élimination des conjugués de glutathion fait alors intervenir des transporteurs membranaires. Ces conjugués peuvent être expulsés des cellules tumorales cibles puis éliminés, essentiellement dans les urines, par des transporteurs membranaires d'efflux, notamment MRP2 (Sun et al., 2009). Deux autres enzymes, la thiopurine S-méthyltransférase (TPMT) et la catéchol O-méthyltransférase, ont été associées à une toxicité accrue du cisplatine lorsque leur activité est réduite (Ross et al., 2009).
• Facteurs génétiques prédisposant ou protégeant contre la toxicité des dérivés du platine Plusieurs isoenzymes de la GST présentent des polymorphismes modifiant leur activité. C'est le cas des isoenzymes GSTM1 et GSTT1, qui peuvent subir des délétions responsables d'une perte d'activité de l'enzyme, et GSTM3, pour lequel l'allèle GSTM3*B a été associé à une induction d'activité enzymatique par le cisplatine (Peters et al., 2000). Un polymorphisme A/G situé dans le domaine de liaison au substrat de l'isoenzyme GSTP1 en position +313 de l'exon 5 (A313G) induit la substitution d'une isoleucine par une valine (Ile105Val). Ce polymorphisme est relativement fréquent (environ 10 % des mutants homozygotes dans les populations caucasiennes). Il influence l'activité de l'enzyme et a été associé à une meilleure survie des patients recevant une chimiothérapie à base de platine (Goekkurt et al., 2006 ; Stoehlmacher et al., 2002 ; Sun et al., 2009). Il a également été démontré que ce polymorphisme influence la toxicité des traitements à base de platine. Par exemple, une étude a montré que la neurotoxicité de l'oxaliplatine était plus fréquente chez les sujets homozygotes pour l'allèle GSTP1 105Ile que chez les sujets hétérozygotes ou les sujets homozygotes pour l'allèle GSTP1 105Val (odds ratio = 5,75). (Lecomte et al., 2006). Cet effet protecteur de l'allèle mutant a également été démontré pour les neuropathies périphériques du docétaxel (odds ratio = 6,11) et l'ototoxicité du cisplatine dans les cancers testiculaires chez l'homme jeune (Mir et al., 2009 ; Oldenburg et al., 2007).

Une étude menée chez des enfants a démontré une association entre les polymorphismes GSTM1 et GSTT1 (présence d'au moins un génotype nul) et le développement d'une toxicité de grade 3 ou plus liée au traitement du médulloblastome. Cependant, cette étude, basée sur un petit échantillon d'enfants (42 enfants dont 19 ont présenté une ototoxicité sévère) et comprenant des patients recevant des traitements très différents, n'a pas permis de déterminer la proportion de toxicité spécifiquement liée aux dérivés du platine, certains patients recevant également irradiation cérébrale. De plus, cette association entre les polymorphismes de la GST et la toxicité n'a pas été observée lorsque l'analyse était spécifiquement limitée à l'ototoxicité de grade 3 ou plus. Enfin, le rôle du polymorphisme GSTP1 Ile105Val n'a pas été évalué chez les enfants (Barahmani et al., 2009). À notre connaissance, une seule étude a spécifiquement évalué l'impact potentiel du polymorphisme de la GST sur l'ototoxicité du cisplatine chez les enfants. Cette étude a montré un effet protecteur du variant GSTM3*B, mais n'a pas observé d'effet protecteur de l'allèle GSTP1 105Val vis-à-vis de l'ototoxicité, comme démontré chez l'adulte pour la neurotoxicité. Cependant, ces résultats étaient basés sur des échantillons de petite taille (20 patients avec ototoxicité contre 19 patients sans ototoxicité) et l'ototoxicité ressentie par ces patients était de grade 2 (8 patients) ou 3 (12 patients) sans cas d'ototoxicité de grade 4 (Peters et al., 2000). Les résultats de cette étude demandent donc à être confirmés par une étude comprenant un plus grand nombre de patients, cas et témoins, y compris des patients présentant une ototoxicité plus sévère. Ross et al., étudiant les enzymes du métabolisme des médicaments, ont démontré une association hautement significative entre l'ototoxicité du cisplatine chez les enfants et les variants génétiques de TPMT (rs12201199, p = 0,00022, OR = 17,0) et COMT (rs9332377, p = 0,00018, OR = 5,5). Cependant, le rôle de ces enzymes dans la détoxification des dérivés du platine n'ayant pas été rapporté auparavant, ces résultats demandent à être confirmés par d'autres études avec notamment appariement sur l'âge, exclusion des cas d'ototoxicité de grade 2 du groupe des ototoxicités sévères. , et un plus grand nombre de patients témoins (Ross et al., 2009). Enfin, aucune étude n'a investigué les facteurs génétiques impliqués dans l'ototoxicité du carboplatine chez l'enfant. Une étude concernant les transporteurs membranaires a montré qu'un polymorphisme commun situé dans la région promotrice du gène transporteur MRP2 (-24C>T) était associé à une meilleure réponse à la chimiothérapie à base de platine (fréquence allélique : 18% des Caucasiens) (Cascorbi, 2006 ; Sun et al., 2009). Il serait intéressant de déterminer si des polymorphismes affectant ce gène peuvent également moduler la toxicité de ces traitements. Un polymorphisme du gène codant pour le transporteur d'influx OCT2 (c.808G>T; p.270Ala>Ser) a également été montré associé in vivo et in vitro chez la souris à un effet protecteur vis-à-vis de la néphrotoxicité et de l'ototoxicité du cisplatine ( Ciarimboli et al.; Filipski et al., 2009), mais l'influence potentielle de ce polymorphisme sur l'ototoxicité du platine n'a jamais été démontrée chez l'homme. Il apparaît donc très intéressant d'étudier l'impact potentiel de ce polymorphisme dans le cadre de notre étude.

En résumé, toutes ces études confirment clairement l'hypothèse selon laquelle des facteurs génétiques sont impliqués dans la prédisposition de certains enfants à ressentir les effets ototoxiques délétères des dérivés du platine, en particulier le cisplatine et le carboplatine. Ces études suggèrent également l'existence de bons variants de gènes candidats susceptibles d'être associés au développement de cette ototoxicité. Cependant, les résultats de la plupart de ces études n'ont pas été reproduits ou restent controversés, indiquant la nécessité d'études de confirmation basées sur des tailles d'échantillons plus importantes et des groupes de patients plus homogènes en termes de traitement, comme dans l'étude Otoplat.