Nowotwory i utrata słuchu u dzieci (OTOPLAT)

• Pochodne platyny i ich toksyczność Cisplatyna, karboplatyna i oksaliplatyna są głównymi lekami cytotoksycznymi stosowanymi w leczeniu wielu typów nowotworów. Swoje działanie cytotoksyczne wywierają poprzez tworzenie adduktów DNA. Jednak ich różnice strukturalne nadają różne właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne, a zwłaszcza różne profile toksyczności. Cisplatyna stwarza ryzyko nefrotoksyczności w każdym wieku, obwodowej neuropatii kończyn u młodych dorosłych oraz ryzyka ototoksyczności u dzieci. Karboplatyna jest zasadniczo hematotoksyczna, a czasami ototoksyczna (zwłaszcza w dużych dawkach), podczas gdy oksaliplatyna jest zasadniczo neurotoksyczna. Ototoksyczność jest mierzona za pomocą audiometrii tonalnej i jest oceniana od stopnia 0 do stopnia 4, gdzie stopnie 3 i 4 odpowiadają ciężkiej ototoksyczności, zgodnie z systemem ocen Brocka, referencyjnym systemem pomiaru ototoksyczności w czasie leczenia tych dzieci i aż do chwili obecnej (Brock i in., 1991) (Peters i in., 2000). Ototoksyczność ogranicza skumulowaną dawkę pochodnych platyny u dzieci. Cisplatyna pozostaje głównym lekiem w onkologii dziecięcej (kostniakomięsak, nerwiak niedojrzały wysokiego ryzyka, złośliwe nowotwory zarodkowe, wątrobiak zarodkowy, rdzeniak zarodkowy, inne guzy mózgu). Ototoksyczność cisplatyny jest dość częsta i może być bardzo ciężka (ponad 50% ototoksyczności stopnia 1 lub wyższego; 15% ototoksyczności stopnia 3 lub 4) (Bertolini i in., 2004). Karboplatyna, ważny składnik leczenia wielu nowotworów zarodkowych (nerwiak zarodkowy, rdzeniak, siatkówczak), jest rzadziej odpowiedzialna za ototoksyczność (między 1 a 5% ototoksyczności stopnia 1 lub wyższego), niemniej jednak czasami może powodować poważną ototoksyczność (1% stopień 4) (Jehanne i in., 2009). Ototoksyczność może również pojawiać się i pogarszać przez kilka lat po leczeniu (mediana czasu do wykrycia ototoksyczności karboplatyny: 3,7 roku), podczas gdy nie odnotowano przypadków wyleczenia znacznego ubytku słuchu (Bertolini i in., 2004; Jehanne i in. , 2009). Te zjawiska ototoksyczności mogą mieć bardzo szkodliwe konsekwencje dla rozwoju społecznego i szkolnego dziecka. Oksaliplatyna zostanie wykluczona z tego badania, ponieważ niewiele dzieci jest obecnie leczonych tą cząsteczką, która generalnie nie jest ototoksyczna.
• Detoksykacja pochodnych platyny Szlak sprzęgania glutationu (GSH) bierze udział w detoksykacji pochodnych platyny i zmniejsza ich cytotoksyczność poprzez hamowanie tworzenia adduktów DNA. Koniugację z GSH zapewniają S-transferazy glutationowe (GST), które stanowią wielogenową rodzinę enzymów biorących udział w metabolizmie II fazy, które inaktywują cząsteczki elektrofilowe poprzez sprzęganie ich z glutationem, tym samym promując ich eliminację. GSTP1 jest szczególnie zaangażowany w koniugację pochodnych platyny. Eliminacja koniugatów glutationu obejmuje wówczas transportery błonowe. Te koniugaty mogą być wydalane z docelowych komórek nowotworowych, a następnie eliminowane, zasadniczo w moczu, przez transportery błonowe wypływu, zwłaszcza MRP2 (Sun i in., 2009). Doniesiono, że dwa inne enzymy, S-metylotransferaza tiopurynowa (TPMT) i O-metylotransferaza katecholowa, są związane ze zwiększoną toksycznością cisplatyny, gdy ich aktywność jest zmniejszona (Ross i in., 2009).
• Czynniki genetyczne predysponujące lub chroniące przed toksycznością pochodnych platyny Kilka izoenzymów GST wykazuje polimorfizmy modyfikujące ich aktywność. Tak jest w przypadku izoenzymów GSTM1 i GSTT1, które mogą ulegać delecjom odpowiedzialnym za utratę aktywności enzymu, oraz GSTM3, dla którego allel GSTM3*B został powiązany z indukcją aktywności enzymu przez cisplatynę (Peters i in., 2000). Polimorfizm A/G umiejscowiony w domenie wiążącej substrat izoenzymu GSTP1 w pozycji +313 egzonu 5 (A313G) indukuje podstawienie izoleucyny przez walinę (Ile105Val). Ten polimorfizm jest stosunkowo częsty (około 10% mutantów homozygotycznych w populacjach kaukaskich). Wpływa na aktywność enzymu i wiąże się z lepszym przeżyciem pacjentów otrzymujących chemioterapię opartą na platynie (Goekkurt i in., 2006; Stoehlmacher i in., 2002; Sun i in., 2009). Wykazano również, że ten polimorfizm wpływa na toksyczność leczenia opartego na platynie. Na przykład jedno badanie wykazało, że neurotoksyczność oksaliplatyny występowała częściej u osób homozygotycznych pod względem allelu GSTP1 105Ile niż u osób heterozygotycznych lub homozygotycznych pod względem allelu GSTP1 105Val (iloraz szans = 5,75). (Lecomte i in., 2006). Ten ochronny efekt zmutowanego allelu wykazano również w przypadku neuropatii obwodowych docetakselu (iloraz szans = 6,11) i ototoksyczności cisplatyny w raku jąder u młodych mężczyzn (Mir i in., 2009; Oldenburg i in., 2007).

Badanie przeprowadzone na dzieciach wykazało związek między polimorfizmami GSTM1 i GSTT1 (obecność co najmniej jednego genotypu zerowego) a rozwojem toksyczności stopnia 3. lub wyższego związanego z leczeniem rdzeniaka. Jednak w tym badaniu, opartym na małej próbie dzieci (42 dzieci, z których 19 doświadczyło ciężkiej ototoksyczności) i obejmującym pacjentów otrzymujących bardzo różne metody leczenia, nie udało się określić proporcji toksyczności specyficznie związanej z pochodnymi platyny, ponieważ niektórzy pacjenci otrzymywali również napromieniowanie mózgu. Co więcej, tego związku między polimorfizmami GST a toksycznością nie zaobserwowano, gdy analiza była specyficznie ograniczona do ototoksyczności stopnia 3 lub wyższego. Wreszcie, rola polimorfizmu GSTP1 Ile105Val nie została oceniona u dzieci (Barahmani i in., 2009). Według naszej wiedzy, tylko jedno badanie szczegółowo oceniło potencjalny wpływ polimorfizmu GST na ototoksyczność cisplatyny u dzieci. Badanie to wykazało ochronne działanie wariantu GSTM3*B, ale nie zaobserwowało ochronnego działania allelu GSTP1 105Val w odniesieniu do ototoksyczności, jak wykazano u dorosłych w przypadku neurotoksyczności. Jednak wyniki te oparto na małych próbkach (20 pacjentów z ototoksycznością w porównaniu z 19 pacjentów bez ototoksyczności), a ototoksyczność doświadczana przez tych pacjentów była stopnia 2 (8 pacjentów) lub 3 (12 pacjentów) bez przypadków ototoksyczności stopnia 4 (Peters i in., 2000). Wyniki tego badania muszą zatem zostać potwierdzone przez badanie obejmujące większą liczbę pacjentów, przypadków i kontroli, w tym pacjentów z cięższą ototoksycznością. Ross i wsp., badając enzymy metabolizmu leków, wykazali wysoce istotny związek między ototoksycznością cisplatyny u dzieci a genetycznymi wariantami TPMT (rs12201199, p = 0,00022, OR = 17,0) i COMT (rs9332377, p = 0,00018, OR = 5,5). Ponieważ jednak rola tych enzymów w detoksykacji pochodnych platyny nie została dotychczas opisana, wyniki te wymagają potwierdzenia innymi badaniami, w szczególności z dopasowaniem wiekowym, wykluczeniem przypadków ototoksyczności stopnia 2 z grupy ototoksyczności ciężkiej i większej liczby pacjentów z grupy kontrolnej (Ross i in., 2009). Wreszcie, w żadnym badaniu nie zbadano czynników genetycznych związanych z ototoksycznością karboplatyny u dzieci. Jedno z badań dotyczących transporterów błonowych wykazało, że wspólny polimorfizm umiejscowiony w regionie promotora genu transportera MRP2 (-24C>T) był związany z lepszą odpowiedzią na chemioterapię opartą na platynie (częstość alleliczna: 18% rasy kaukaskiej) (Cascorbi, 2006) ; Sun i in., 2009). Interesujące byłoby ustalenie, czy polimorfizmy wpływające na ten gen mogą również modulować toksyczność tych zabiegów. Wykazano również, że polimorfizm genu kodującego transporter napływu OCT2 (c.808G>T; p.270Ala>Ser) jest związany in vivo i in vitro u myszy z działaniem ochronnym w odniesieniu do nefrotoksyczności i ototoksyczności cisplatyny ( Ciarimboli i in.; Filipski i in., 2009), ale potencjalnego wpływu tego polimorfizmu na ototoksyczność platyny nigdy nie wykazano u człowieka. Dlatego bardzo interesujące wydaje się zbadanie potencjalnego wpływu tego polimorfizmu w kontekście naszego badania.

Podsumowując, wszystkie te badania jednoznacznie potwierdzają hipotezę, że czynniki genetyczne mają wpływ na predyspozycje części dzieci do szkodliwego działania ototoksycznego pochodnych platyny, zwłaszcza cisplatyny i karboplatyny. Badania te sugerują również istnienie dobrych kandydujących wariantów genów, które mogą być związane z rozwojem tej ototoksyczności. Jednak wyniki większości tych badań albo nie zostały powtórzone, albo pozostają kontrowersyjne, co wskazuje na potrzebę badań potwierdzających opartych na większych próbach i bardziej jednorodnych grupach pacjentów pod względem leczenia, jak w badaniu Otoplat.