Kræft og høretab hos børn (OTOPLAT)

• Platinderivater og deres toksicitet Cisplatin, carboplatin og oxaliplatin er vigtige cytotoksiske midler, der anvendes til behandling af mange typer kræft. De udøver deres cytotoksiske virkning ved at danne DNA-addukter. Imidlertid giver deres strukturelle forskelle forskellige farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaber og især forskellige toksicitetsprofiler. Cisplatin inducerer en risiko for nefrotoksicitet i alle aldre, perifer neuropati af ekstremiteterne hos unge voksne og en risiko for ototoksicitet hos børn. Carboplatin er i det væsentlige hæmatotoksisk og nogle gange ototoksisk (især ved høje doser), mens oxaliplatin i det væsentlige er neurotoksisk. Ototoksicitet måles ved pure-tone audiometri og scores fra grad 0 til grad 4, hvor grad 3 og 4 svarer til svær ototoksicitet, ifølge Brock grading system, referencesystemet til måling af ototoksicitet på behandlingstidspunktet for disse børn og indtil nu (Brock et al., 1991) (Peters et al., 2000). Ototoksicitet begrænser den kumulative dosis af platinderivater hos børn. Cisplatin er fortsat et vigtigt lægemiddel i pædiatrisk onkologi (osteosarkom, højrisikoneuroblastom, maligne kimcelletumorer, hepatoblastom, medulloblastom, andre hjernetumorer). Cisplatin ototoksicitet er ret hyppig og kan være meget alvorlig (mere end 50 % af grad 1 eller højere ototoksicitet; 15 % af grad 3 eller 4 ototoksicitet) (Bertolini et al., 2004). Carboplatin, en vigtig komponent i behandlingen af ​​mange embryonale tumorer (neuroblastom, medulloblastom, retinoblastom) er sjældnere ansvarlig for ototoksicitet (mellem 1 og 5 % af grad 1 eller højere ototoksicitet), men kan ikke desto mindre lejlighedsvis forårsage alvorlig ototoksicitet (1 % af klasse 4) (Jehanne et al., 2009). Ototoksicitet kan også forekomme og forværres i flere år efter behandling (median tid til opdagelse af carboplatin ototoksicitet: 3,7 år), mens der ikke er rapporteret tilfælde af genopretning af højgradigt høretab (Bertolini et al., 2004; Jehanne et al. , 2009). Disse ototoksicitetsfænomener kan have meget skadelige konsekvenser for barnets sociale udvikling og skolegang. Oxaliplatin vil blive udelukket fra denne undersøgelse, da få børn i øjeblikket behandles med dette molekyle, som generelt ikke er ototoksisk.
• Afgiftning af platinderivater Glutathion (GSH) konjugationsvejen er involveret i afgiftning af platinderivater og nedsætter deres cytotoksicitet ved at hæmme dannelsen af ​​DNA-addukter. Konjugering til GSH sikres ved hjælp af glutathion-S-transferaser (GST'er), som udgør en multigen familie af enzymer involveret i fase II-metabolisme, som inaktiverer elektrofile molekyler ved at konjugere dem til glutathion og derved fremmer deres eliminering. GSTP1 er især involveret i konjugationen af ​​platinderivater. Elimination af glutathionkonjugater involverer derefter membrantransportører. Disse konjugater kan udstødes fra måltumorceller og derefter elimineres, i det væsentlige i urinen, af effluxmembrantransportører, især MRP2 (Sun et al., 2009). To andre enzymer, thiopurin S-methyltransferase (TPMT) og catechol O-methyltransferase, er blevet rapporteret at være forbundet med øget toksicitet af cisplatin, når deres aktivitet er nedsat (Ross et al., 2009).
• Genetiske faktorer, der disponerer for eller beskytter mod toksiciteten af ​​platinderivater. Adskillige GST-isoenzymer præsenterer polymorfier, der modificerer deres aktivitet. Dette er tilfældet for GSTM1- og GSTT1-isoenzymer, som kan gennemgå deletioner, der er ansvarlige for tab af aktivitet af enzymet, og GSTM3, for hvilke GSTM3*B-allelen er blevet forbundet med induktion af enzymaktivitet af cisplatin (Peters et al., 2000). En A/G-polymorfi placeret i substratbindingsdomænet af GSTP1-isoenzymet i position +313 i exon 5 (A313G) inducerer substitution af en isoleucin med en valin (Ile105Val). Denne polymorfi er relativt hyppig (ca. 10% af homozygote mutanter i kaukasiske populationer). Det påvirker enzymets aktivitet og er blevet forbundet med bedre overlevelse af patienter, der får platinbaseret kemoterapi (Goekkurt et al., 2006; Stoehlmacher et al., 2002; Sun et al., 2009). Denne polymorfi har også vist sig at påvirke toksiciteten af ​​platinbaserede behandlinger. For eksempel viste en undersøgelse, at neurotoksiciteten af ​​oxaliplatin var hyppigere hos forsøgspersoner, der var homozygote for GSTP1 105Ile-allelen end hos heterozygote forsøgspersoner eller forsøgspersoner, der var homozygote for GSTP1 105Val-allelen (oddsforhold = 5,75). (Lecomte et al., 2006). Denne beskyttende effekt af mutantallelen er også blevet påvist for docetaxel perifere neuropatier (oddsforhold = 6,11) og cisplatin-ototoksicitet i testikelkræft hos unge mænd (Mir et al., 2009; Oldenburg et al., 2007).

En undersøgelse udført i børn viste en sammenhæng mellem GSTM1- og GSTT1-polymorfismer (tilstedeværelse af mindst én nul-genotype) og udviklingen af ​​grad 3 eller højere toksicitet relateret til behandling af medulloblastom. Denne undersøgelse, baseret på en lille prøve af børn (42 børn, hvoraf 19 oplevede alvorlig ototoksicitet) og omfattede patienter, der modtog meget forskellige behandlinger, var imidlertid ikke i stand til at bestemme andelen af ​​toksicitet, der specifikt var relateret til platinderivater, da nogle patienter også fik hjernebestråling. Desuden blev denne sammenhæng mellem GST-polymorfismer og toksicitet ikke observeret, når analysen specifikt var begrænset til grad 3 eller højere ototoksicitet. Endelig er GSTP1 Ile105Val polymorfis rolle ikke blevet evalueret hos børn (Barahmani et al., 2009). Så vidt vi ved, har kun én undersøgelse specifikt evalueret den potentielle indvirkning af GST-polymorfi på cisplatin-ototoksicitet hos børn. Denne undersøgelse viste en beskyttende effekt af GSTM3*B-varianten, men observerede ikke en beskyttende effekt af GSTP1 105Val-allelen med hensyn til ototoksicitet, som påvist hos voksne for neurotoksicitet. Disse fund var imidlertid baseret på små prøvestørrelser (20 patienter med ototoksicitet versus 19 patienter uden ototoksicitet), og ototoksiciteten oplevet af disse patienter var grad 2 (8 patienter) eller 3 (12 patienter) uden tilfælde af grad 4 ototoksicitet (Peters et al., 2000). Resultaterne af denne undersøgelse skal derfor bekræftes af en undersøgelse, der omfatter et større antal patienter, tilfælde og kontroller, herunder patienter med mere alvorlig ototoksicitet. Ross et al., der studerede lægemiddelmetabolismeenzymer, påviste en meget signifikant sammenhæng mellem cisplatin-ototoksicitet hos børn og genetiske varianter af TPMT (rs12201199, p = 0,00022, OR = 17,0) og COMT (rs9332377, p = 0,00018,5 OR). Men da disse enzymers rolle i afgiftning af platinderivater ikke tidligere er blevet rapporteret, skal disse resultater bekræftes af andre undersøgelser med især aldersmatchning, udelukkelse af tilfælde af grad 2 ototoksicitet fra gruppen af ​​svær ototoksicitet og et større antal kontrolpatienter (Ross et al., 2009). Endelig har ingen undersøgelse undersøgt de genetiske faktorer, der er involveret i carboplatin-ototoksicitet hos børn. En undersøgelse vedrørende membrantransportere viste, at en almindelig polymorfi beliggende i promotorregionen af ​​MRP2 (-24C>T) transportergenet var forbundet med en bedre respons på platinbaseret kemoterapi (allelfrekvens: 18% af kaukasisk) (Cascorbi, 2006) ; Sun et al., 2009). Det ville være interessant at afgøre, om polymorfier, der påvirker dette gen, også kan modulere toksiciteten af ​​disse behandlinger. En polymorfi af genet, der koder for tilstrømningstransportøren OCT2 (c.808G>T; p.270Ala>Ser) har også vist sig at være forbundet in vivo og in vitro i mus med en beskyttende effekt i forhold til cisplatin nefrotoksicitet og ototoksicitet ( Ciarimboli et al.; Filipski et al., 2009), men den potentielle indflydelse af denne polymorfi på platin-ototoksicitet er aldrig blevet påvist hos mennesker. Det forekommer derfor meget interessant at studere den potentielle virkning af denne polymorfi i forbindelse med vores undersøgelse.

Sammenfattende bekræfter alle disse undersøgelser klart hypotesen om, at genetiske faktorer er involveret i nogle børns disposition for at opleve skadelige ototoksiske virkninger af platinderivater, især cisplatin og carboplatin. Disse undersøgelser antyder også eksistensen af ​​gode kandidatgenvarianter, der sandsynligvis er forbundet med udviklingen af ​​denne ototoksicitet. Imidlertid er resultaterne af de fleste disse undersøgelser enten ikke blevet gengivet eller forbliver kontroversielle, hvilket indikerer behovet for bekræftelsesundersøgelser baseret på større stikprøvestørrelser og mere homogene patientgrupper med hensyn til behandling, som i Otoplat-studiet.