Kanker en gehoorverlies gerelateerd bij kinderen (OTOPLAT)

• Platinaderivaten en hun toxiciteit Cisplatine, carboplatine en oxaliplatine zijn belangrijke cytotoxische stoffen die worden gebruikt bij de behandeling van vele soorten kanker. Ze oefenen hun cytotoxische werking uit door DNA-adducten te vormen. Hun structurele verschillen leiden echter tot verschillende farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen, en vooral tot verschillende toxiciteitsprofielen. Cisplatine veroorzaakt een risico op nefrotoxiciteit op alle leeftijden, perifere neuropathie van de extremiteiten bij jonge volwassenen en een risico op ototoxiciteit bij kinderen. Carboplatine is in wezen hematotoxisch en soms ototoxisch (vooral bij hoge doses), terwijl oxaliplatine in wezen neurotoxisch is. Ototoxiciteit wordt gemeten met audiometrie met zuivere tonen en wordt gescoord van graad 0 tot graad 4, waarbij graden 3 en 4 overeenkomen met ernstige ototoxiciteit, volgens het Brock-classificatiesysteem, het referentiesysteem voor het meten van ototoxiciteit ten tijde van de behandeling van deze kinderen en tot op heden (Brock et al., 1991) (Peters et al., 2000). Ototoxiciteit beperkt de cumulatieve dosis van platinaderivaten bij kinderen. Cisplatine blijft een belangrijk geneesmiddel in de pediatrische oncologie (osteosarcoom, hoog-risico neuroblastoom, kwaadaardige kiemceltumoren, hepatoblastoom, medulloblastoom, andere hersentumoren). Ototoxiciteit van cisplatine komt vrij vaak voor en kan zeer ernstig zijn (meer dan 50% ototoxiciteit graad 1 of hoger; 15% ototoxiciteit graad 3 of 4) (Bertolini et al., 2004). Carboplatine, een belangrijk onderdeel van de behandeling van veel embryonale tumoren (neuroblastoom, medulloblastoom, retinoblastoom), is minder vaak verantwoordelijk voor ototoxiciteit (tussen 1 en 5% van graad 1 of hoger ototoxiciteit), maar kan niettemin soms ernstige ototoxiciteit veroorzaken (1% van graad 4) (Jehanne et al., 2009). Ototoxiciteit kan ook enkele jaren na de behandeling optreden en verergeren (mediane tijd tot ontdekking van carboplatine-ototoxiciteit: 3,7 jaar), terwijl er geen gevallen van herstel van ernstig gehoorverlies zijn gemeld (Bertolini et al., 2004; Jehanne et al. , 2009). Deze ototoxiciteitsverschijnselen kunnen zeer schadelijke gevolgen hebben voor de sociale ontwikkeling en scholing van het kind. Oxaliplatin zal van dit onderzoek worden uitgesloten, aangezien er momenteel maar weinig kinderen worden behandeld met dit molecuul, dat over het algemeen niet ototoxisch is.
• Ontgifting van platinaderivaten De glutathion (GSH)-conjugatieroute is betrokken bij de ontgifting van platinaderivaten en vermindert hun cytotoxiciteit door de vorming van DNA-adducten te remmen. Conjugatie aan GSH wordt verzekerd door glutathion-S-transferasen (GST's), die een multigene familie van enzymen vormen die betrokken zijn bij fase II-metabolisme en elektrofiele moleculen inactiveren door ze te conjugeren aan glutathion, waardoor hun eliminatie wordt bevorderd. GSTP1 is met name betrokken bij de conjugatie van platinaderivaten. Eliminatie van glutathionconjugaten omvat dan membraantransporters. Deze conjugaten kunnen uit doeltumorcellen worden verdreven en vervolgens geëlimineerd, voornamelijk in de urine, door efflux-membraantransporters, met name MRP2 (Sun et al., 2009). Van twee andere enzymen, thiopurine S-methyltransferase (TPMT) en catechol O-methyltransferase, is gemeld dat ze geassocieerd zijn met verhoogde toxiciteit van cisplatine wanneer hun activiteit afneemt (Ross et al., 2009).
• Genetische factoren die predisponeren voor of beschermen tegen de toxiciteit van platinaderivaten Verschillende GST-iso-enzymen vertonen polymorfismen die hun activiteit modificeren. Dit is het geval voor de GSTM1- en GSTT1-iso-enzymen, die deleties kunnen ondergaan die verantwoordelijk zijn voor verlies van activiteit van het enzym, en GSTM3, waarvoor het GSTM3*B-allel is geassocieerd met inductie van enzymactiviteit door cisplatine (Peters et al., 2000). Een A/G-polymorfisme gelegen in het substraatbindende domein van het GSTP1-iso-enzym op positie +313 van exon 5 (A313G) induceert vervanging van een isoleucine door een valine (Ile105Val). Dit polymorfisme komt relatief vaak voor (ongeveer 10% van de homozygote mutanten in blanke populaties). Het beïnvloedt de activiteit van het enzym en is in verband gebracht met een betere overleving van patiënten die op platina gebaseerde chemotherapie krijgen (Goekkurt et al., 2006; Stoehlmacher et al., 2002; Sun et al., 2009). Er is ook aangetoond dat dit polymorfisme de toxiciteit van op platina gebaseerde behandelingen beïnvloedt. Een studie toonde bijvoorbeeld aan dat de neurotoxiciteit van oxaliplatine vaker voorkwam bij proefpersonen die homozygoot waren voor het GSTP1 105Ile-allel dan bij heterozygote proefpersonen of proefpersonen die homozygoot waren voor het GSTP1 105Val-allel (odds ratio = 5,75). (Lecomte et al., 2006). Dit beschermende effect van het gemuteerde allel is ook aangetoond voor docetaxel perifere neuropathieën (odds ratio = 6,11) en cisplatine-ototoxiciteit bij teelbalkanker bij jonge mannen (Mir et al., 2009; Oldenburg et al., 2007).

Een studie uitgevoerd bij kinderen toonde een verband aan tussen GSTM1- en GSTT1-polymorfismen (aanwezigheid van ten minste één nulgenotype) en de ontwikkeling van graad 3 of hogere toxiciteit gerelateerd aan de behandeling van medulloblastoom. Deze studie, gebaseerd op een kleine steekproef van kinderen (42 kinderen, van wie 19 ernstige ototoxiciteit ervoeren) en bestaande uit patiënten die zeer verschillende behandelingen ondergingen, was niet in staat om het aandeel van de toxiciteit te bepalen dat specifiek verband houdt met platinaderivaten, aangezien sommige patiënten ook hersenbestraling. Bovendien werd deze associatie tussen GST-polymorfismen en toxiciteit niet waargenomen wanneer de analyse specifiek beperkt was tot ototoxiciteit van graad 3 of hoger. Ten slotte is de rol van GSTP1 Ile105Val-polymorfisme niet geëvalueerd bij kinderen (Barahmani et al., 2009). Voor zover wij weten, heeft slechts één studie specifiek de potentiële impact van GST-polymorfisme op de ototoxiciteit van cisplatine bij kinderen geëvalueerd. Deze studie toonde een beschermend effect aan van de GSTM3*B-variant, maar nam geen beschermend effect waar van het GSTP1 105Val-allel met betrekking tot ototoxiciteit, zoals aangetoond bij volwassenen voor neurotoxiciteit. Deze bevindingen waren echter gebaseerd op kleine steekproeven (20 patiënten met ototoxiciteit versus 19 patiënten zonder ototoxiciteit) en de ototoxiciteit die door deze patiënten werd ervaren was graad 2 (8 patiënten) of 3 (12 patiënten) zonder gevallen van graad 4 ototoxiciteit (Peters et al., 2000). De resultaten van deze studie moeten daarom worden bevestigd door een studie met een groter aantal patiënten, gevallen en controles, waaronder patiënten met ernstigere ototoxiciteit. Ross et al., die de metabolisme-enzymen van geneesmiddelen bestudeerden, toonden een zeer significant verband aan tussen ototoxiciteit van cisplatine bij kinderen en genetische varianten van TPMT (rs12201199, p = 0,00022, OR = 17,0) en COMT (rs9332377, p = 0,00018, OR = 5,5). Aangezien de rol van deze enzymen bij de ontgifting van platinaderivaten echter niet eerder is gerapporteerd, moeten deze resultaten worden bevestigd door andere onderzoeken, waarbij met name wordt gekeken naar leeftijd, waarbij gevallen van ototoxiciteit graad 2 worden uitgesloten van de groep ernstige ototoxiciteit. en een groter aantal controlepatiënten (Ross et al., 2009). Ten slotte heeft geen enkele studie de genetische factoren onderzocht die betrokken zijn bij de ototoxiciteit van carboplatine bij kinderen. Een studie over membraantransporters toonde aan dat een gemeenschappelijk polymorfisme in het promotorgebied van het MRP2 (-24C>T)-transportergen geassocieerd was met een betere respons op op platina gebaseerde chemotherapie (allelische frequentie: 18% van Kaukasisch) (Cascorbi, 2006 ; Sun et al., 2009). Het zou interessant zijn om te bepalen of polymorfismen die dit gen beïnvloeden ook de toxiciteit van deze behandelingen kunnen moduleren. Er is ook aangetoond dat een polymorfisme van het gen dat codeert voor de influxtransporter OCT2 (c.808G>T; p.270Ala>Ser) in vivo en in vitro in muizen geassocieerd is met een beschermend effect met betrekking tot nefrotoxiciteit en ototoxiciteit van cisplatine ( Ciarimboli et al.; Filipski et al., 2009), maar de potentiële invloed van dit polymorfisme op platina-ototoxiciteit is nooit aangetoond bij de mens. Het lijkt daarom erg interessant om de potentiële impact van dit polymorfisme te bestuderen in de context van ons onderzoek.

Samenvattend bevestigen al deze onderzoeken duidelijk de hypothese dat genetische factoren een rol spelen bij de aanleg van sommige kinderen om schadelijke ototoxische effecten van platinaderivaten, met name cisplatine en carboplatine, te ervaren. Deze studies suggereren ook het bestaan ​​van goede kandidaat-genvarianten die waarschijnlijk geassocieerd zijn met de ontwikkeling van deze ototoxiciteit. De resultaten van de meeste van deze onderzoeken zijn echter niet gereproduceerd of blijven controversieel, wat wijst op de behoefte aan bevestigende onderzoeken op basis van grotere steekproeven en meer homogene patiëntengroepen wat betreft behandeling, zoals in de Otoplat-studie.