Cancer och hörselnedsättning hos barn (OTOPLAT)

• Platinaderivat och deras toxicitet Cisplatin, karboplatin och oxaliplatin är viktiga cytotoxiska medel som används vid behandling av många typer av cancer. De utövar sin cytotoxiska verkan genom att bilda DNA-addukter. Deras strukturella skillnader ger emellertid olika farmakokinetiska och farmakodynamiska egenskaper, och särskilt olika toxicitetsprofiler. Cisplatin inducerar risk för nefrotoxicitet i alla åldrar, perifer neuropati i extremiteterna hos unga vuxna och risk för ototoxicitet hos barn. Karboplatin är huvudsakligen hematotoxiskt och ibland ototoxiskt (särskilt vid höga doser), medan oxaliplatin är huvudsakligen neurotoxiskt. Ototoxicitet mäts med rentonsaudiometri och poängsätts från grad 0 till grad 4, där grad 3 och 4 motsvarar svår ototoxicitet, enligt Brocks graderingssystem, referenssystemet för att mäta ototoxicitet vid behandlingstillfället för dessa barn och fram till idag (Brock et al., 1991) (Peters et al., 2000). Ototoxicitet begränsar den kumulativa dosen av platinaderivat hos barn. Cisplatin är fortfarande ett viktigt läkemedel inom barnonkologi (osteosarkom, högriskneuroblastom, maligna könscellstumörer, hepatoblastom, medulloblastom, andra hjärntumörer). Cisplatin ototoxicitet är ganska frekvent och kan vara mycket allvarlig (mer än 50 % av grad 1 eller högre ototoxicitet; 15 % av grad 3 eller 4 ototoxicitet) (Bertolini et al., 2004). Karboplatin, en viktig komponent i behandlingen av många embryonala tumörer (neuroblastom, medulloblastom, retinoblastom) är mer sällan ansvarig för ototoxicitet (mellan 1 och 5 % av grad 1 eller högre ototoxicitet), men kan ändå ibland orsaka allvarlig ototoxicitet (1 % av årskurs 4) (Jehanne et al., 2009). Ototoxicitet kan också uppträda och försämras under flera år efter behandling (mediantid till upptäckt av karboplatin ototoxicitet: 3,7 år), medan inga fall av återhämtning av höggradig hörselnedsättning har rapporterats (Bertolini et al., 2004; Jehanne et al. , 2009). Dessa ototoxicitetsfenomen kan få mycket skadliga konsekvenser för barnets sociala utveckling och skolgång. Oxaliplatin kommer att uteslutas från denna studie, eftersom få barn för närvarande behandlas med denna molekyl, som i allmänhet inte är ototoxisk.
• Avgiftning av platinaderivat Konjugationsvägen för glutation (GSH) är involverad i avgiftning av platinaderivat och minskar deras cytotoxicitet genom att hämma bildningen av DNA-addukter. Konjugering till GSH säkerställs av glutation-S-transferaser (GST), som utgör en multigen familj av enzymer involverade i fas II-metabolism som inaktiverar elektrofila molekyler genom att konjugera dem till glutation, och därigenom främja deras eliminering. GSTP1 är särskilt involverad i konjugeringen av platinaderivat. Eliminering av glutationkonjugat involverar sedan membrantransportörer. Dessa konjugat kan drivas ut från måltumörceller och sedan elimineras, huvudsakligen i urinen, av effluxmembrantransportörer, särskilt MRP2 (Sun et al., 2009). Två andra enzymer, tiopurin S-metyltransferas (TPMT) och katekol O-metyltransferas, har rapporterats vara associerade med ökad toxicitet av cisplatin när deras aktivitet minskar (Ross et al., 2009).
• Genetiska faktorer som predisponerar för eller skyddar mot toxiciteten hos platinaderivat. Flera GST-isoenzymer uppvisar polymorfismer som modifierar deras aktivitet. Detta är fallet för GSTM1 och GSTT1 isoenzymer, som kan genomgå deletioner som är ansvariga för förlust av aktivitet av enzymet, och GSTM3, för vilka GSTM3*B allelen har associerats med induktion av enzymaktivitet av cisplatin (Peters et al., 2000). En A/G-polymorfism belägen i den substratbindande domänen av GSTP1-isoenzymet i position +313 i exon 5 (A313G) inducerar substitution av en isoleucin med en valin (Ile105Val). Denna polymorfism är relativt frekvent (cirka 10 % av homozygota mutanter i kaukasiska populationer). Det påverkar enzymets aktivitet och har associerats med bättre överlevnad för patienter som får platinabaserad kemoterapi (Goekkurt et al., 2006; Stoehlmacher et al., 2002; Sun et al., 2009). Denna polymorfism har också visat sig påverka toxiciteten hos platinabaserade behandlingar. Till exempel visade en studie att neurotoxiciteten av oxaliplatin var vanligare hos försökspersoner som var homozygota för GSTP1 105Ile-allelen än hos heterozygota försökspersoner eller försökspersoner som var homozygota för GSTP1 105Val-allelen (oddsförhållande = 5,75). (Lecomte et al., 2006). Denna skyddande effekt av den muterade allelen har också visats för docetaxel perifera neuropatier (oddskvot = 6,11) och cisplatin ototoxicitet vid testikelcancer hos unga män (Mir et al., 2009; Oldenburg et al., 2007).

En studie utförd på barn visade ett samband mellan GSTM1 och GSTT1 polymorfismer (närvaro av minst en noll genotyp) och utvecklingen av grad 3 eller högre toxicitet relaterad till behandling av medulloblastom. Denna studie, baserad på ett litet urval av barn (42 barn, varav 19 upplevde allvarlig ototoxicitet) och som omfattade patienter som fick mycket olika behandlingar, kunde dock inte fastställa andelen toxicitet som var specifikt relaterad till platinaderivat, eftersom vissa patienter också fick hjärnbestrålning. Dessutom observerades inte detta samband mellan GST-polymorfismer och toxicitet när analysen var specifikt begränsad till grad 3 eller högre ototoxicitet. Slutligen har inte rollen av GSTP1 Ile105Val polymorfism utvärderats hos barn (Barahmani et al., 2009). Såvitt vi vet har endast en studie specifikt utvärderat den potentiella effekten av GST-polymorfism på cisplatin ototoxicitet hos barn. Denna studie visade en skyddande effekt av GSTM3*B-varianten, men observerade inte en skyddande effekt av GSTP1 105Val-allelen med avseende på ototoxicitet, vilket visats hos vuxna för neurotoxicitet. Dessa fynd baserades dock på små provstorlekar (20 patienter med ototoxicitet mot 19 patienter utan ototoxicitet) och ototoxiciteten som upplevdes av dessa patienter var grad 2 (8 patienter) eller 3 (12 patienter) utan fall av grad 4 ototoxicitet (Peters et al., 2000). Resultaten av denna studie behöver därför bekräftas av en studie som omfattar ett större antal patienter, fall och kontroller, inklusive patienter med svårare ototoxicitet. Ross et al., som studerade läkemedelsmetabolismenzymer, visade ett mycket signifikant samband mellan cisplatin ototoxicitet hos barn och genetiska varianter av TPMT (rs12201199, p = 0,00022, OR = 17,0) och COMT (rs9332377, p = 0,00018, 5,5 OR). Men eftersom dessa enzymers roll i avgiftning av platinaderivat inte har rapporterats tidigare, måste dessa resultat bekräftas av andra studier med särskilt åldersmatchning, uteslutning av fall av grad 2 ototoxicitet från gruppen av allvarlig ototoxicitet , och ett större antal kontrollpatienter (Ross et al., 2009). Slutligen har ingen studie undersökt de genetiska faktorerna som är involverade i karboplatin ototoxicitet hos barn. En studie rörande membrantransportörer visade att en vanlig polymorfism i promotorregionen av MRP2 (-24C>T) transportörgenen var associerad med ett bättre svar på platinabaserad kemoterapi (allelisk frekvens: 18 % av kaukasisk) (Cascorbi, 2006) Sun et al., 2009). Det skulle vara intressant att avgöra om polymorfismer som påverkar denna gen också kan modulera toxiciteten hos dessa behandlingar. En polymorfism av genen som kodar för influxtransportören OCT2 (c.808G>T; p.270Ala>Ser) har också visats vara associerad in vivo och in vitro hos möss med en skyddande effekt i förhållande till cisplatin nefrotoxicitet och ototoxicitet ( Ciarimboli et al.; Filipski et al., 2009), men den potentiella påverkan av denna polymorfism på platina-ototoxicitet har aldrig visats hos människa. Det verkar därför mycket intressant att studera den potentiella effekten av denna polymorfism i samband med vår studie.

Sammanfattningsvis bekräftar alla dessa studier tydligt hypotesen att genetiska faktorer är involverade i predispositionen hos vissa barn att uppleva skadliga ototoxiska effekter av platinaderivat, särskilt cisplatin och karboplatin. Dessa studier tyder också på förekomsten av goda kandidatgenvarianter som sannolikt är associerade med utvecklingen av denna ototoxicitet. Men resultaten från de flesta dessa studier har antingen inte återskapats eller förblir kontroversiella, vilket indikerar behovet av bekräftelsestudier baserade på större urvalsstorlekar och mer homogena patientgrupper när det gäller behandling, som i Otoplat-studien.