Kreft og hørselstap relatert til barn (OTOPLAT)

• Platinaderivater og deres toksisitet Cisplatin, karboplatin og oksaliplatin er viktige cytotoksiske midler som brukes i behandlingen av mange typer kreft. De utøver sin cytotoksiske virkning ved å danne DNA-addukter. Imidlertid gir deres strukturelle forskjeller forskjellige farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaper, og spesielt forskjellige toksisitetsprofiler. Cisplatin induserer en risiko for nefrotoksisitet i alle aldre, perifer nevropati i ekstremitetene hos unge voksne og en risiko for ototoksisitet hos barn. Karboplatin er hovedsakelig hematotoksisk og noen ganger ototoksisk (spesielt ved høye doser), mens oksaliplatin er hovedsakelig nevrotoksisk. Ototoksisitet måles ved rentoneaudiometri og skåres fra grad 0 til grad 4, der grad 3 og 4 tilsvarer alvorlig ototoksisitet, i henhold til Brocks graderingssystem, referansesystemet for måling av ototoksisitet ved behandlingstidspunktet for disse barna og frem til i dag (Brock et al., 1991) (Peters et al., 2000). Ototoksisitet begrenser den kumulative dosen av platinaderivater hos barn. Cisplatin er fortsatt et viktig legemiddel innen pediatrisk onkologi (osteosarkom, høyrisikonevroblastom, ondartede kimcellesvulster, hepatoblastom, medulloblastom, andre hjernesvulster). Cisplatin ototoksisitet er ganske hyppig og kan være svært alvorlig (mer enn 50 % av grad 1 eller høyere ototoksisitet; 15 % av grad 3 eller 4 ototoksisitet) (Bertolini et al., 2004). Karboplatin, en viktig komponent i behandlingen av mange embryonale svulster (neuroblastom, medulloblastom, retinoblastom) er sjeldnere ansvarlig for ototoksisitet (mellom 1 og 5 % av grad 1 eller høyere ototoksisitet), men kan likevel av og til forårsake alvorlig ototoksisitet (1 % av klasse 4) (Jehanne et al., 2009). Ototoksisitet kan også vises og forverres i flere år etter behandling (median tid til oppdagelse av karboplatin ototoksisitet: 3,7 år), mens det ikke er rapportert noen tilfeller av gjenoppretting av høygradig hørselstap (Bertolini et al., 2004; Jehanne et al. , 2009). Disse ototoksisitetsfenomenene kan ha svært skadelige konsekvenser for barnets sosiale utvikling og skolegang. Oksaliplatin vil bli ekskludert fra denne studien, da få barn for tiden behandles med dette molekylet, som generelt ikke er ototoksisk.
• Avgiftning av platinaderivater Glutation (GSH) konjugasjonsveien er involvert i avgiftning av platinaderivater og reduserer deres cytotoksisitet ved å hemme dannelsen av DNA-addukter. Konjugering til GSH er sikret av glutation-S-transferaser (GST), som utgjør en multigen familie av enzymer involvert i fase II-metabolisme som inaktiverer elektrofile molekyler ved å konjugere dem til glutation, og fremmer dermed deres eliminering. GSTP1 er spesielt involvert i konjugeringen av platinaderivater. Eliminering av glutationkonjugater involverer da membrantransportører. Disse konjugatene kan utvises fra måltumorceller og deretter elimineres, hovedsakelig i urinen, av utstrømningsmembrantransportører, spesielt MRP2 (Sun et al., 2009). To andre enzymer, tiopurin S-metyltransferase (TPMT) og katekol O-metyltransferase, har blitt rapportert å være assosiert med økt toksisitet av cisplatin når deres aktivitet er redusert (Ross et al., 2009).
• Genetiske faktorer som disponerer for eller beskytter mot toksisiteten til platinaderivater. Flere GST-isoenzymer presenterer polymorfismer som modifiserer deres aktivitet. Dette er tilfellet for GSTM1- og GSTT1-isoenzymene, som kan gjennomgå slettinger som er ansvarlige for tap av aktivitet av enzymet, og GSTM3, hvor GSTM3*B-allelen har blitt assosiert med induksjon av enzymaktivitet av cisplatin (Peters et al., 2000). En A/G-polymorfisme lokalisert i substratbindingsdomenet til GSTP1-isoenzymet i posisjon +313 i ekson 5 (A313G) induserer substitusjon av et isoleucin med et valin (Ile105Val). Denne polymorfismen er relativt hyppig (omtrent 10 % av homozygote mutanter i kaukasiske populasjoner). Det påvirker aktiviteten til enzymet og har vært assosiert med bedre overlevelse for pasienter som får platinabasert kjemoterapi (Goekkurt et al., 2006; Stoehlmacher et al., 2002; Sun et al., 2009). Denne polymorfismen har også vist seg å påvirke toksisiteten til platinabaserte behandlinger. For eksempel viste en studie at nevrotoksisiteten til oksaliplatin var hyppigere hos personer som var homozygote for GSTP1 105Ile-allelen enn hos heterozygote personer eller personer som var homozygote for GSTP1 105Val-allelen (oddsforhold = 5,75). (Lecomte et al., 2006). Denne beskyttende effekten av mutantallelen har også blitt demonstrert for docetaxel perifere nevropatier (oddsforhold = 6,11) og cisplatin-ototoksisitet i testikkelkreft hos unge menn (Mir et al., 2009; Oldenburg et al., 2007).

En studie utført på barn viste en sammenheng mellom GSTM1 og GSTT1 polymorfismer (tilstedeværelse av minst én null genotype) og utvikling av grad 3 eller høyere toksisitet relatert til behandling av medulloblastom. Denne studien, basert på et lite utvalg av barn (42 barn, hvorav 19 opplevde alvorlig ototoksisitet) og som omfattet pasienter som fikk svært forskjellige behandlinger, var imidlertid ikke i stand til å bestemme andelen av toksisitet spesifikt relatert til platinaderivater, ettersom noen pasienter også fikk hjernebestråling. Videre ble denne assosiasjonen mellom GST-polymorfismer og toksisitet ikke observert når analysen var spesifikt begrenset til grad 3 eller høyere ototoksisitet. Endelig har ikke rollen til GSTP1 Ile105Val polymorfisme blitt evaluert hos barn (Barahmani et al., 2009). Så vidt vi vet, har bare én studie spesifikt evaluert den potensielle effekten av GST-polymorfisme på cisplatin-ototoksisitet hos barn. Denne studien viste en beskyttende effekt av GSTM3*B-varianten, men observerte ikke en beskyttende effekt av GSTP1 105Val-allelen med hensyn til ototoksisitet, som vist hos voksne for nevrotoksisitet. Disse funnene var imidlertid basert på små prøvestørrelser (20 pasienter med ototoksisitet versus 19 pasienter uten ototoksisitet) og ototoksisiteten opplevd av disse pasientene var grad 2 (8 pasienter) eller 3 (12 pasienter) uten tilfeller av grad 4 ototoksisitet (Peters et al., 2000). Resultatene av denne studien må derfor bekreftes av en studie som omfatter et større antall pasienter, tilfeller og kontroller, inkludert pasienter med mer alvorlig ototoksisitet. Ross et al., som studerte legemiddelmetabolismeenzymer, viste en svært signifikant sammenheng mellom cisplatin-ototoksisitet hos barn og genetiske varianter av TPMT (rs12201199, p = 0,00022, OR = 17,0) og COMT (rs9332377, p = 0,00018, 5 OR). Siden rollen til disse enzymene i avgiftning av platinaderivater ikke tidligere har blitt rapportert, må disse resultatene bekreftes av andre studier med spesielt aldersmatching, ekskludering av tilfeller av grad 2 ototoksisitet fra gruppen med alvorlig ototoksisitet , og et større antall kontrollpasienter (Ross et al., 2009). Til slutt har ingen studie undersøkt de genetiske faktorene involvert i karboplatin-ototoksisitet hos barn. En studie om membrantransportører viste at en vanlig polymorfisme lokalisert i promotorregionen til MRP2 (-24C>T) transportergenet var assosiert med en bedre respons på platinabasert kjemoterapi (allelisk frekvens: 18 % av kaukasisk) (Cascorbi, 2006) ; Sun et al., 2009). Det ville være interessant å finne ut om polymorfismer som påvirker dette genet også kan modulere toksisiteten til disse behandlingene. En polymorfi av genet som koder for tilstrømningstransportøren OCT2 (c.808G>T; s.270Ala>Ser) har også vist seg å være assosiert in vivo og in vitro hos mus med en beskyttende effekt i forhold til cisplatin nefrotoksisitet og ototoksisitet ( Ciarimboli et al.; Filipski et al., 2009), men den potensielle påvirkningen av denne polymorfismen på platina-ototoksisitet har aldri blitt påvist hos mennesker. Det virker derfor veldig interessant å studere den potensielle effekten av denne polymorfismen i sammenheng med vår studie.

Oppsummert bekrefter alle disse studiene tydelig hypotesen om at genetiske faktorer er involvert i disposisjonen til noen barn for å oppleve skadelige ototoksiske effekter av platinaderivater, spesielt cisplatin og karboplatin. Disse studiene antyder også eksistensen av gode kandidatgenvarianter som sannsynligvis er assosiert med utviklingen av denne ototoksisiteten. Resultatene fra de fleste av disse studiene har imidlertid enten ikke blitt reprodusert eller fortsatt kontroversielle, noe som indikerer behovet for bekreftelsesstudier basert på større utvalgsstørrelser og mer homogene pasientgrupper når det gjelder behandling, som i Otoplat-studien.