Câncer e perda auditiva relacionados em crianças (OTOPLAT)

• Derivados da platina e sua toxicidade Cisplatina, carboplatina e oxaliplatina são os principais agentes citotóxicos usados ​​no tratamento de muitos tipos de câncer. Exercem sua ação citotóxica formando adutos de DNA. No entanto, suas diferenças estruturais conferem diferentes propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas e, principalmente, diferentes perfis de toxicidade. A cisplatina induz risco de nefrotoxicidade em todas as idades, neuropatia periférica das extremidades em adultos jovens e risco de ototoxicidade em crianças. A carboplatina é essencialmente hematotóxica e algumas vezes ototóxica (especialmente em altas doses), enquanto a oxaliplatina é essencialmente neurotóxica. A ototoxicidade é medida por audiometria tonal liminar e é pontuada de grau 0 a grau 4, onde os graus 3 e 4 correspondem à ototoxicidade grave, de acordo com o sistema de graduação de Brock, sistema de referência para medir a ototoxicidade no momento do tratamento dessas crianças e até o presente (Brock et al., 1991) (Peters et al., 2000). A ototoxicidade limita a dose cumulativa de derivados de platina em crianças. A cisplatina continua a ser um fármaco importante em oncologia pediátrica (osteossarcoma, neuroblastoma de alto risco, tumores malignos de células germinativas, hepatoblastoma, meduloblastoma, outros tumores cerebrais). A ototoxicidade da cisplatina é bastante frequente e pode ser muito grave (mais de 50% de ototoxicidade de grau 1 ou superior; 15% de ototoxicidade de grau 3 ou 4) (Bertolini et al., 2004). A carboplatina, um importante componente do tratamento de muitos tumores embrionários (neuroblastoma, meduloblastoma, retinoblastoma) é menos frequentemente responsável por ototoxicidade (entre 1 e 5% de ototoxicidade de grau 1 ou superior), mas pode ocasionalmente causar ototoxicidade grave (1% de ototoxicidade grau 4) (Jehanne et al., 2009). A ototoxicidade também pode aparecer e piorar por vários anos após o tratamento (tempo médio para descoberta da ototoxicidade da carboplatina: 3,7 anos), enquanto nenhum caso de recuperação de perda auditiva de alto grau foi relatado (Bertolini et al., 2004; Jehanne et al. , 2009). Esses fenômenos de ototoxicidade podem trazer consequências muito prejudiciais para o desenvolvimento social e escolar da criança. A oxaliplatina será excluída deste estudo, pois poucas crianças são tratadas atualmente com essa molécula, que geralmente não é ototóxica.
• Desintoxicação de derivados de platina A via de conjugação da glutationa (GSH) está envolvida na desintoxicação de derivados de platina e diminui sua citotoxicidade ao inibir a formação de adutos de DNA. A conjugação com GSH é assegurada pelas glutationas-S-transferases (GSTs), que constituem uma família multigênica de enzimas envolvidas no metabolismo de fase II que inativam moléculas eletrofílicas conjugando-as à glutationa, promovendo sua eliminação. GSTP1 está particularmente envolvido na conjugação de derivados de platina. A eliminação de conjugados de glutationa envolve então os transportadores de membrana. Esses conjugados podem ser expelidos das células tumorais alvo e depois eliminados, essencialmente na urina, por transportadores de membrana de efluxo, particularmente MRP2 (Sun et al., 2009). Foi relatado que duas outras enzimas, tiopurina S-metiltransferase (TPMT) e catecol O-metiltransferase, estão associadas ao aumento da toxicidade da cisplatina quando sua atividade é diminuída (Ross et al., 2009).
• Fatores genéticos predisponentes ou protetores da toxicidade dos derivados da platina Várias isoenzimas da GST apresentam polimorfismos que modificam sua atividade. É o caso das isoenzimas GSTM1 e GSTT1, que podem sofrer deleções responsáveis ​​pela perda de atividade da enzima, e GSTM3, para a qual o alelo GSTM3*B tem sido associado à indução da atividade enzimática pela cisplatina (Peters et al., 2000). Um polimorfismo A/G situado no domínio de ligação ao substrato da isoenzima GSTP1 na posição +313 do exon 5 (A313G) induz a substituição de uma isoleucina por uma valina (Ile105Val). Este polimorfismo é relativamente frequente (cerca de 10% dos mutantes homozigóticos nas populações caucasianas). Ele influencia a atividade da enzima e tem sido associado a uma melhor sobrevida de pacientes recebendo quimioterapia à base de platina (Goekkurt et al., 2006; Stoehlmacher et al., 2002; Sun et al., 2009). Este polimorfismo também demonstrou influenciar a toxicidade dos tratamentos à base de platina. Por exemplo, um estudo mostrou que a neurotoxicidade da oxaliplatina era mais frequente em indivíduos homozigóticos para o alelo GSTP1 105Ile do que em indivíduos heterozigóticos ou homozigóticos para o alelo GSTP1 105Val (odds ratio = 5,75). (Lecomte e outros, 2006). Esse efeito protetor do alelo mutante também foi demonstrado para neuropatias periféricas do docetaxel (odds ratio = 6,11) e ototoxicidade da cisplatina em cânceres testiculares em homens jovens (Mir et al., 2009; Oldenburg et al., 2007).

Um estudo realizado em crianças demonstrou associação entre os polimorfismos GSTM1 e GSTT1 (presença de pelo menos um genótipo nulo) e o desenvolvimento de toxicidade grau 3 ou superior relacionada ao tratamento de meduloblastoma. No entanto, este estudo, baseado em uma pequena amostra de crianças (42 crianças, 19 das quais apresentaram ototoxicidade grave) e compreendendo pacientes recebendo tratamentos muito diferentes, não foi capaz de determinar a proporção de toxicidade especificamente relacionada aos derivados de platina, pois alguns pacientes também receberam irradiação cerebral. Além disso, esta associação entre polimorfismos de GST e toxicidade não foi observada quando a análise foi especificamente confinada a ototoxicidade de grau 3 ou superior. Finalmente, o papel do polimorfismo GSTP1 Ile105Val não foi avaliado em crianças (Barahmani et al., 2009). Até onde sabemos, apenas um estudo avaliou especificamente o potencial impacto do polimorfismo GST na ototoxicidade da cisplatina em crianças. Este estudo mostrou um efeito protetor da variante GSTM3*B, mas não observou um efeito protetor do alelo GSTP1 105Val em relação à ototoxicidade, conforme demonstrado em adultos para neurotoxicidade. No entanto, esses achados foram baseados em amostras pequenas (20 pacientes com ototoxicidade versus 19 pacientes sem ototoxicidade) e a ototoxicidade experimentada por esses pacientes foi de grau 2 (8 pacientes) ou 3 (12 pacientes), sem casos de ototoxicidade de grau 4 (Peters e outros, 2000). Os resultados deste estudo, portanto, precisam ser confirmados por um estudo com maior número de pacientes, casos e controles, incluindo pacientes com ototoxicidade mais grave. Ross et al., estudando enzimas do metabolismo de drogas, demonstraram uma associação altamente significativa entre a ototoxicidade da cisplatina em crianças e variantes genéticas de TPMT (rs12201199, p = 0,00022, OR = 17,0) e COMT (rs9332377, p = 0,00018, OR = 5,5). No entanto, como o papel dessas enzimas na desintoxicação de derivados de platina não foi relatado anteriormente, esses resultados precisam ser confirmados por outros estudos com, principalmente, pareamento por idade, exclusão de casos de ototoxicidade grau 2 do grupo de ototoxicidade grave , e um maior número de pacientes de controle (Ross et al., 2009). Finalmente, nenhum estudo investigou os fatores genéticos envolvidos na ototoxicidade da carboplatina em crianças. Um estudo sobre transportadores de membrana mostrou que um polimorfismo comum situado na região promotora do gene transportador MRP2 (-24C>T) foi associado a uma melhor resposta à quimioterapia à base de platina (frequência alélica: 18% dos caucasianos) (Cascorbi, 2006 ; Sun et al., 2009). Seria interessante determinar se os polimorfismos que afetam esse gene também podem modular a toxicidade desses tratamentos. Um polimorfismo do gene que codifica o transportador de influxo OCT2 (c.808G>T; p.270Ala>Ser) também demonstrou estar associado in vivo e in vitro em camundongos com um efeito protetor em relação à nefrotoxicidade e ototoxicidade da cisplatina ( Ciarimboli et al.; Filipski et al., 2009), mas a influência potencial deste polimorfismo na ototoxicidade da platina nunca foi demonstrada no homem. Portanto, parece muito interessante estudar o impacto potencial desse polimorfismo no contexto de nosso estudo.

Em resumo, todos esses estudos confirmam claramente a hipótese de que fatores genéticos estão envolvidos na predisposição de algumas crianças a experimentar efeitos ototóxicos nocivos de derivados de platina, particularmente cisplatina e carboplatina. Esses estudos também sugerem a existência de boas variantes gênicas candidatas, provavelmente associadas ao desenvolvimento dessa ototoxicidade. No entanto, os resultados da maioria desses estudos não foram reproduzidos ou permanecem controversos, indicando a necessidade de estudos de confirmação com amostras maiores e grupos de pacientes mais homogêneos em termos de tratamento, como no estudo Otoplat.