Rakovina a ztráta sluchu související u dětí (OTOPLAT)

• Deriváty platiny a jejich toxicita Cisplatina, karboplatina a oxaliplatina jsou hlavními cytotoxickými látkami používanými při léčbě mnoha typů rakoviny. Uplatňují svůj cytotoxický účinek tvorbou aduktů DNA. Jejich strukturní rozdíly však propůjčují různé farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti a zejména různé profily toxicity. Cisplatina vyvolává riziko nefrotoxicity v každém věku, periferní neuropatii končetin u mladých dospělých a riziko ototoxicity u dětí. Karboplatina je v podstatě hematotoxická a někdy ototoxická (zejména ve vysokých dávkách), zatímco oxaliplatina je v podstatě neurotoxická. Ototoxicita se měří čistou tónovou audiometrií a je hodnocena od stupně 0 do stupně 4, kde stupně 3 a 4 odpovídají těžké ototoxicitě, podle Brockova klasifikačního systému, referenčního systému pro měření ototoxicity v době léčby těchto dětí a až do současnosti (Brock et al., 1991) (Peters et al., 2000). Ototoxicita omezuje kumulativní dávku derivátů platiny u dětí. Cisplatina zůstává hlavním lékem v dětské onkologii (osteosarkom, vysoce rizikový neuroblastom, maligní nádory ze zárodečných buněk, hepatoblastom, meduloblastom, další nádory mozku). Ototoxicita cisplatiny je poměrně častá a může být velmi závažná (více než 50 % ototoxicity stupně 1 nebo vyššího; 15 % ototoxicity stupně 3 nebo 4) (Bertolini et al., 2004). Karboplatina, důležitá součást léčby mnoha embryonálních nádorů (neuroblastom, meduloblastom, retinoblastom), je méně často odpovědná za ototoxicitu (mezi 1 a 5 % stupně 1 nebo vyšší ototoxicity), ale přesto může příležitostně způsobit závažnou ototoxicitu (1 % stupeň 4) (Jehanne et al., 2009). Ototoxicita se také může objevit a zhoršit po dobu několika let po léčbě (medián doby do objevení ototoxicity karboplatiny: 3,7 roku), zatímco nebyly hlášeny žádné případy obnovení ztráty sluchu vysokého stupně (Bertolini et al., 2004; Jehanne et al. , 2009). Tyto jevy ototoxicity mohou mít velmi škodlivé důsledky pro sociální vývoj dítěte a školní docházku. Oxaliplatina bude z této studie vyloučena, protože touto molekulou, která obecně není ototoxická, je v současnosti léčeno jen málo dětí.
• Detoxikace platinových derivátů Konjugační dráha glutathionu (GSH) se podílí na detoxikaci platinových derivátů a snižuje jejich cytotoxicitu inhibicí tvorby DNA aduktů. Konjugaci s GSH zajišťují glutathion-S-transferázy (GST), které tvoří multigenní rodinu enzymů zapojených do metabolismu fáze II, které inaktivují elektrofilní molekuly jejich konjugací s glutathionem, čímž podporují jejich eliminaci. GSTP1 se zvláště podílí na konjugaci platinových derivátů. Eliminace glutathionových konjugátů pak zahrnuje membránové transportéry. Tyto konjugáty mohou být vyloučeny z cílových nádorových buněk a poté eliminovány, v podstatě močí, transportéry efluxní membrány, zejména MRP2 (Sun et al., 2009). Dva další enzymy, thiopurin S-methyltransferáza (TPMT) a katechol O-methyltransferáza, byly hlášeny jako asociované se zvýšenou toxicitou cisplatiny, když je jejich aktivita snížena (Ross et al., 2009).
• Genetické faktory predisponující nebo chránící před toxicitou derivátů platiny Několik izoenzymů GST představuje polymorfismy modifikující jejich aktivitu. To je případ izoenzymů GSTM1 a GSTT1, které mohou podléhat delecím odpovědným za ztrátu aktivity enzymu, a GSTM3, u kterého je alela GSTM3*B spojována s indukcí enzymové aktivity cisplatinou (Peters et al., 2000). A/G polymorfismus umístěný ve vazebné doméně substrátu izoenzymu GSTP1 v poloze +313 exonu 5 (A313G) indukuje substituci isoleucinu valinem (Ile105Val). Tento polymorfismus je poměrně častý (asi 10 % homozygotních mutantů v kavkazských populacích). Ovlivňuje aktivitu enzymu a je spojován s lepším přežitím pacientů léčených chemoterapií na bázi platiny (Goekkurt et al., 2006; Stoehlmacher et al., 2002; Sun et al., 2009). Bylo také prokázáno, že tento polymorfismus ovlivňuje toxicitu ošetření na bázi platiny. Jedna studie například ukázala, že neurotoxicita oxaliplatiny byla častější u subjektů homozygotních pro alelu GSTP1 105Ile než u heterozygotních subjektů nebo subjektů homozygotních pro alelu GSTP1 105Val (poměr pravděpodobnosti = 5,75). (Lecomte a kol., 2006). Tento ochranný účinek mutantní alely byl také prokázán u periferních neuropatií docetaxelu (poměr pravděpodobnosti = 6,11) a ototoxicity cisplatiny u rakoviny varlat u mladých mužů (Mir et al., 2009; Oldenburg et al., 2007).

Studie provedená u dětí prokázala souvislost mezi polymorfismy GSTM1 a GSTT1 (přítomnost alespoň jednoho nulového genotypu) a rozvojem toxicity 3. nebo vyššího stupně související s léčbou meduloblastomu. Tato studie založená na malém vzorku dětí (42 dětí, z nichž 19 mělo těžkou ototoxicitu) a zahrnující pacienty, kteří dostávali velmi odlišnou léčbu, však nebyla schopna určit podíl toxicity specificky související s deriváty platiny, protože někteří pacienti také dostávali ozáření mozku. Kromě toho tato souvislost mezi polymorfismy GST a toxicitou nebyla pozorována, když byla analýza specificky omezena na ototoxicitu stupně 3 nebo vyšší. A konečně, role polymorfismu GSTP1 Ile105Val nebyla u dětí hodnocena (Barahmani et al., 2009). Pokud je nám známo, pouze jedna studie specificky hodnotila potenciální dopad polymorfismu GST na ototoxicitu cisplatiny u dětí. Tato studie prokázala ochranný účinek varianty GSTM3*B, ale nepozorovala ochranný účinek alely GSTP1 105Val s ohledem na ototoxicitu, jak bylo prokázáno u dospělých pro neurotoxicitu. Tato zjištění však byla založena na malých velikostech vzorků (20 pacientů s ototoxicitou oproti 19 pacientům bez ototoxicity) a ototoxicita, kterou tito pacienti zaznamenali, byla stupně 2 (8 pacientů) nebo 3 (12 pacientů) bez případů ototoxicity stupně 4 (Peters et al., 2000). Výsledky této studie je proto třeba potvrdit studií zahrnující větší počet pacientů, případů a kontrol, včetně pacientů se závažnější ototoxicitou. Ross et al., studující enzymy metabolismu léčiv, prokázali vysoce významnou souvislost mezi ototoxicitou cisplatiny u dětí a genetickými variantami TPMT (rs12201199, p = 0,00022, OR = 17,0) a COMT (rs9332377, p = 0,000518, OR). Protože však úloha těchto enzymů při detoxikaci platinových derivátů nebyla dříve popsána, je třeba tyto výsledky potvrdit dalšími studiemi, zejména s ohledem na věk, vyloučením případů ototoxicity stupně 2 ze skupiny závažné ototoxicity a větší počet kontrolních pacientů (Ross et al., 2009). Konečně žádná studie nezkoumala genetické faktory podílející se na ototoxicitě karboplatiny u dětí. Jedna studie týkající se membránových přenašečů ukázala, že společný polymorfismus umístěný v promotorové oblasti genu přenašeče MRP2 (-24C>T) byl spojen s lepší odpovědí na chemoterapii na bázi platiny (frekvence alel: 18 % bělochů) (Cascorbi, 2006 Sun a kol., 2009). Bylo by zajímavé zjistit, zda polymorfismy ovlivňující tento gen mohou také modulovat toxicitu těchto ošetření. Bylo také prokázáno, že polymorfismus genu kódujícího influxní transportér OCT2 (c.808G>T; p.270Ala>Ser) souvisí in vivo a in vitro u myší s ochranným účinkem ve vztahu k nefrotoxicitě a ototoxicitě cisplatiny ( Ciarimboli et al.; Filipski et al., 2009), ale potenciální vliv tohoto polymorfismu na ototoxicitu platiny nebyl u člověka nikdy prokázán. Zdá se tedy velmi zajímavé studovat potenciální dopad tohoto polymorfismu v kontextu naší studie.

V souhrnu všechny tyto studie jednoznačně potvrzují hypotézu, že na predispozici některých dětí k pociťování škodlivých ototoxických účinků derivátů platiny, zejména cisplatiny a karboplatiny, se podílejí genetické faktory. Tyto studie také naznačují existenci dobrých kandidátních genových variant, které jsou pravděpodobně spojeny s rozvojem této ototoxicity. Výsledky většiny těchto studií však buď nebyly reprodukovány, nebo zůstávají kontroverzní, což naznačuje potřebu konfirmačních studií založených na větší velikosti vzorku a homogennějších skupinách pacientů, pokud jde o léčbu, jako ve studii Otoplat.