Krebs und Hörverlust bei Kindern (OTOPLAT)

• Platinderivate und ihre Toxizität Cisplatin, Carboplatin und Oxaliplatin sind wichtige zytotoxische Mittel, die bei der Behandlung vieler Krebsarten verwendet werden. Ihre zytotoxische Wirkung entfalten sie durch die Bildung von DNA-Addukten. Ihre strukturellen Unterschiede verleihen jedoch unterschiedliche pharmakokinetische und pharmakodynamische Eigenschaften und insbesondere unterschiedliche Toxizitätsprofile. Cisplatin induziert ein Nephrotoxizitätsrisiko in jedem Alter, eine periphere Neuropathie der Extremitäten bei jungen Erwachsenen und ein Ototoxizitätsrisiko bei Kindern. Carboplatin ist im Wesentlichen hämatotoxisch und manchmal ototoxisch (insbesondere bei hohen Dosen), während Oxaliplatin im Wesentlichen neurotoxisch ist. Die Ototoxizität wird durch Reintonaudiometrie gemessen und von Grad 0 bis Grad 4 bewertet, wobei die Grade 3 und 4 einer schweren Ototoxizität entsprechen, gemäß dem Brock-Einstufungssystem, dem Referenzsystem zur Messung der Ototoxizität zum Zeitpunkt der Behandlung dieser Kinder und bis heute (Brock et al., 1991) (Peters et al., 2000). Ototoxizität begrenzt die kumulative Dosis von Platinderivaten bei Kindern. Cisplatin bleibt ein wichtiges Medikament in der pädiatrischen Onkologie (Osteosarkom, Hochrisiko-Neuroblastom, bösartige Keimzelltumoren, Hepatoblastom, Medulloblastom, andere Hirntumoren). Cisplatin-Ototoxizität ist ziemlich häufig und kann sehr schwerwiegend sein (mehr als 50 % Ototoxizität Grad 1 oder höher; 15 % Ototoxizität Grad 3 oder 4) (Bertolini et al., 2004). Carboplatin, ein wichtiger Bestandteil der Behandlung vieler embryonaler Tumore (Neuroblastom, Medulloblastom, Retinoblastom), ist seltener für Ototoxizität verantwortlich (zwischen 1 und 5 % Ototoxizität Grad 1 oder höher), kann aber dennoch gelegentlich schwere Ototoxizität verursachen (1 % von Grad 4) (Jehanne et al., 2009). Ototoxizität kann auch mehrere Jahre nach der Behandlung auftreten und sich verschlimmern (mediane Zeit bis zur Entdeckung der Carboplatin-Ototoxizität: 3,7 Jahre), während keine Fälle einer Genesung eines hochgradigen Hörverlusts berichtet wurden (Bertolini et al., 2004; Jehanne et al. , 2009). Diese Ototoxizitätsphänomene können sehr schädliche Folgen für die soziale Entwicklung und die Schulbildung des Kindes haben. Oxaliplatin wird von dieser Studie ausgeschlossen, da derzeit nur wenige Kinder mit diesem Molekül behandelt werden, das im Allgemeinen nicht ototoxisch ist.
• Entgiftung von Platinderivaten Der Glutathion (GSH)-Konjugationsweg ist an der Entgiftung von Platinderivaten beteiligt und verringert deren Zytotoxizität, indem er die Bildung von DNA-Addukten hemmt. Die Konjugation an GSH wird durch Glutathion-S-Transferasen (GSTs) sichergestellt, die eine multigene Familie von Enzymen darstellen, die am Phase-II-Stoffwechsel beteiligt sind und elektrophile Moleküle durch Konjugation an Glutathion inaktivieren und dadurch deren Eliminierung fördern. GSTP1 ist insbesondere an der Konjugation von Platinderivaten beteiligt. An der Eliminierung von Glutathion-Konjugaten sind dann Membrantransporter beteiligt. Diese Konjugate können von Zieltumorzellen ausgestoßen und dann im Wesentlichen im Urin durch Efflux-Membrantransporter, insbesondere MRP2, eliminiert werden (Sun et al., 2009). Es wurde berichtet, dass zwei weitere Enzyme, Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT) und Catechol-O-Methyltransferase, mit einer erhöhten Toxizität von Cisplatin in Verbindung gebracht werden, wenn ihre Aktivität verringert wird (Ross et al., 2009).
• Genetische Faktoren, die für die Toxizität von Platinderivaten prädisponieren oder davor schützen Mehrere GST-Isoenzyme weisen Polymorphismen auf, die ihre Aktivität modifizieren. Dies ist der Fall bei den Isoenzymen GSTM1 und GSTT1, die Deletionen unterliegen können, die für den Aktivitätsverlust des Enzyms verantwortlich sind, und bei GSTM3, bei dem das GSTM3*B-Allel mit der Induktion der Enzymaktivität durch Cisplatin in Verbindung gebracht wurde (Peters et al., 2000). Ein A/G-Polymorphismus, der sich in der Substratbindungsdomäne des GSTP1-Isoenzyms in Position +313 von Exon 5 (A313G) befindet, induziert die Substitution eines Isoleucins durch ein Valin (Ile105Val). Dieser Polymorphismus ist relativ häufig (etwa 10 % der homozygoten Mutanten in kaukasischen Populationen). Es beeinflusst die Aktivität des Enzyms und wurde mit einem besseren Überleben von Patienten unter platinbasierter Chemotherapie in Verbindung gebracht (Goekkurt et al., 2006; Stoehlmacher et al., 2002; Sun et al., 2009). Es wurde auch gezeigt, dass dieser Polymorphismus die Toxizität von Behandlungen auf Platinbasis beeinflusst. Beispielsweise zeigte eine Studie, dass die Neurotoxizität von Oxaliplatin bei Patienten, die homozygot für das GSTP1-105Ile-Allel waren, häufiger auftrat als bei heterozygoten Patienten oder Patienten, die homozygot für das GSTP1-105Val-Allel waren (Odds Ratio = 5,75). (Lecomte et al., 2006). Diese Schutzwirkung des mutierten Allels wurde auch für periphere Docetaxel-Neuropathien (Odds Ratio = 6,11) und Cisplatin-Ototoxizität bei Hodenkrebs bei jungen Männern nachgewiesen (Mir et al., 2009; Oldenburg et al., 2007).

Eine an Kindern durchgeführte Studie zeigte einen Zusammenhang zwischen GSTM1- und GSTT1-Polymorphismen (Vorhandensein von mindestens einem Null-Genotyp) und der Entwicklung einer Toxizität Grad 3 oder höher im Zusammenhang mit der Behandlung von Medulloblastomen. Diese Studie, die auf einer kleinen Stichprobe von Kindern (42 Kinder, von denen 19 eine schwere Ototoxizität aufwiesen) beruhte und Patienten umfasste, die sehr unterschiedliche Behandlungen erhielten, war jedoch nicht in der Lage, den Anteil der Toxizität zu bestimmen, der speziell auf Platinderivate zurückzuführen ist, da einige Patienten dies ebenfalls erhielten Bestrahlung des Gehirns. Darüber hinaus wurde dieser Zusammenhang zwischen GST-Polymorphismen und Toxizität nicht beobachtet, wenn die Analyse speziell auf Ototoxizität Grad 3 oder höher beschränkt war. Schließlich wurde die Rolle des GSTP1-Ile105Val-Polymorphismus bei Kindern nicht untersucht (Barrahmani et al., 2009). Unseres Wissens hat nur eine Studie speziell die potenziellen Auswirkungen des GST-Polymorphismus auf die Cisplatin-Ototoxizität bei Kindern untersucht. Diese Studie zeigte eine schützende Wirkung der GSTM3*B-Variante, beobachtete jedoch keine schützende Wirkung des GSTP1-105Val-Allels in Bezug auf Ototoxizität, wie es bei Erwachsenen für Neurotoxizität gezeigt wurde. Diese Ergebnisse basierten jedoch auf kleinen Stichprobengrößen (20 Patienten mit Ototoxizität gegenüber 19 Patienten ohne Ototoxizität) und die Ototoxizität dieser Patienten war Grad 2 (8 Patienten) oder 3 (12 Patienten) ohne Fälle von Ototoxizität Grad 4 (Peters et al., 2000). Die Ergebnisse dieser Studie müssen daher durch eine Studie bestätigt werden, die eine größere Anzahl von Patienten, Fällen und Kontrollen umfasst, einschließlich Patienten mit schwererer Ototoxizität. Ross et al., die Enzyme des Arzneimittelstoffwechsels untersuchten, zeigten einen hochsignifikanten Zusammenhang zwischen der Cisplatin-Ototoxizität bei Kindern und genetischen Varianten von TPMT (rs12201199, p = 0,00022, OR = 17,0) und COMT (rs9332377, p = 0,00018, OR = 5,5). Da die Rolle dieser Enzyme bei der Entgiftung von Platinderivaten jedoch bisher nicht berichtet wurde, müssen diese Ergebnisse durch andere Studien bestätigt werden, wobei insbesondere Fälle von Ototoxizität Grad 2 altersgerecht aus der Gruppe der schweren Ototoxizität ausgeschlossen werden müssen , und eine größere Anzahl von Kontrollpatienten (Ross et al., 2009). Schließlich hat keine Studie die genetischen Faktoren untersucht, die an der Ototoxizität von Carboplatin bei Kindern beteiligt sind. Eine Studie zu Membrantransportern zeigte, dass ein gemeinsamer Polymorphismus in der Promotorregion des MRP2 (-24C>T)-Transportergens mit einem besseren Ansprechen auf eine platinbasierte Chemotherapie verbunden war (Allelfrequenz: 18 % der Kaukasier) (Cascorbi, 2006 ; Sun et al., 2009). Es wäre interessant festzustellen, ob Polymorphismen, die dieses Gen betreffen, auch die Toxizität dieser Behandlungen modulieren können. Ein Polymorphismus des Gens, das für den Influx-Transporter OCT2 (c.808G>T; p.270Ala>Ser) kodiert, wurde ebenfalls in vivo und in vitro bei Mäusen mit einer protektiven Wirkung in Bezug auf Nephrotoxizität und Ototoxizität von Cisplatin in Verbindung gebracht ( Ciarimboli et al.; Filipski et al., 2009), aber der potenzielle Einfluss dieses Polymorphismus auf die Platin-Ototoxizität wurde beim Menschen nie nachgewiesen. Es erscheint daher sehr interessant, die möglichen Auswirkungen dieses Polymorphismus im Rahmen unserer Studie zu untersuchen.

Zusammenfassend bestätigen alle diese Studien eindeutig die Hypothese, dass genetische Faktoren an der Prädisposition einiger Kinder beteiligt sind, schädliche ototoxische Wirkungen von Platinderivaten, insbesondere Cisplatin und Carboplatin, zu erfahren. Diese Studien deuten auch auf die Existenz guter Kandidatengenvarianten hin, die wahrscheinlich mit der Entwicklung dieser Ototoxizität in Zusammenhang stehen. Die Ergebnisse der meisten dieser Studien wurden jedoch entweder nicht reproduziert oder bleiben umstritten, was auf die Notwendigkeit von Bestätigungsstudien auf der Grundlage größerer Stichprobenumfänge und homogenerer Patientengruppen in Bezug auf die Behandlung wie in der Otoplat-Studie hinweist.