Рак и потеря слуха у детей (OTOPLAT)

• Производные платины и их токсичность Цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин являются основными цитотоксическими агентами, используемыми при лечении многих видов рака. Они проявляют свое цитотоксическое действие, образуя аддукты ДНК. Однако их структурные различия обуславливают разные фармакокинетические и фармакодинамические свойства и особенно разные профили токсичности. Цисплатин вызывает риск нефротоксичности в любом возрасте, периферической нейропатии конечностей у молодых людей и риск ототоксичности у детей. Карбоплатин в основном гематотоксичен, а иногда и ототоксичен (особенно в высоких дозах), тогда как оксалиплатин в основном нейротоксичен. Ототоксичность измеряют с помощью чистотональной аудиометрии и оценивают по шкале от 0 до 4, где 3 и 4 степени соответствуют тяжелой ототоксичности по шкале Брока, эталонной системе измерения ототоксичности во время лечения этих детей и вплоть до настоящего времени (Brock et al., 1991) (Peters et al., 2000). Ототоксичность ограничивает кумулятивную дозу производных платины у детей. Цисплатин остается основным препаратом в детской онкологии (остеосаркома, нейробластома высокого риска, злокачественные герминогенные опухоли, гепатобластома, медуллобластома, другие опухоли головного мозга). Ототоксичность цисплатина встречается довольно часто и может быть очень тяжелой (более 50% ототоксичности 1-й степени или выше; 15% ототоксичности 3-й или 4-й степени) (Bertolini et al., 2004). Карбоплатин, важный компонент лечения многих эмбриональных опухолей (нейробластома, медуллобластома, ретинобластома), реже вызывает ототоксичность (от 1 до 5% ототоксичности 1-й степени или выше), но, тем не менее, иногда может вызывать серьезную ототоксичность (1% от ототоксичности). 4 класс) (Jehanne et al., 2009). Ототоксичность также может проявляться и ухудшаться в течение нескольких лет после лечения (среднее время до обнаружения ототоксичности карбоплатина: 3,7 года), при этом случаев восстановления высокой степени тугоухости не зарегистрировано (Bertolini et al., 2004; Jehanne et al. , 2009). Эти явления ототоксичности могут иметь очень вредные последствия для социального развития и обучения ребенка. Оксалиплатин будет исключен из этого исследования, поскольку немногие дети в настоящее время лечатся этой молекулой, которая, как правило, не является ототоксичной.
• Детоксикация производных платины Путь конъюгации глутатиона (GSH) участвует в детоксикации производных платины и снижает их цитотоксичность за счет ингибирования образования аддуктов ДНК. Конъюгация с GSH обеспечивается глутатион-S-трансферазами (GST), которые составляют мультигенное семейство ферментов, участвующих в метаболизме фазы II, которые инактивируют электрофильные молекулы, конъюгируя их с глутатионом, тем самым способствуя их элиминации. GSTP1 особенно вовлечен в конъюгацию производных платины. Затем элиминация конъюгатов глутатиона включает мембранные переносчики. Эти конъюгаты могут быть вытеснены из опухолевых клеток-мишеней, а затем элиминированы, по существу, с мочой, с помощью эффлюксных мембранных переносчиков, особенно MRP2 (Sun et al., 2009). Сообщалось, что два других фермента, тиопурин-S-метилтрансфераза (TPMT) и катехол-О-метилтрансфераза, связаны с повышенной токсичностью цисплатина при снижении их активности (Ross et al., 2009).
• Генетические факторы, предрасполагающие к токсичности производных платины или защищающие от нее Некоторые изоферменты GST представляют собой полиморфизмы, модифицирующие их активность. Это относится к изоферментам GSTM1 и GSTT1, которые могут подвергаться делециям, ответственным за потерю активности фермента, и к GSTM3, для которого аллель GSTM3*B ассоциирован с индукцией активности фермента цисплатином (Peters et al., 2000). Полиморфизм A/G, расположенный в субстрат-связывающем домене изофермента GSTP1 в положении +313 экзона 5 (A313G), вызывает замену изолейцина валином (Ile105Val). Этот полиморфизм встречается относительно часто (около 10% гомозиготных мутантов в европеоидных популяциях). Он влияет на активность фермента и связан с лучшей выживаемостью пациентов, получающих химиотерапию на основе препаратов платины (Goekkurt et al., 2006; Stoehlmacher et al., 2002; Sun et al., 2009). Также было показано, что этот полиморфизм влияет на токсичность лечения на основе платины. Например, одно исследование показало, что нейротоксичность оксалиплатина чаще проявлялась у субъектов, гомозиготных по аллелю GSTP1 105Ile, чем у гетерозиготных субъектов или субъектов, гомозиготных по аллелю GSTP1 105Val (отношение шансов = 5,75). (Леконт и др., 2006). Этот защитный эффект мутантного аллеля также был продемонстрирован при периферических нейропатиях доцетаксела (отношение шансов = 6,11) и ототоксичности цисплатина при раке яичек у молодых мужчин (Mir et al., 2009; Oldenburg et al., 2007).

Исследование, проведенное у детей, продемонстрировало связь между полиморфизмами GSTM1 и GSTT1 (наличие хотя бы одного нулевого генотипа) и развитием токсичности 3 степени или выше, связанной с лечением медуллобластомы. Однако это исследование, основанное на небольшой выборке детей (42 ребенка, 19 из которых испытали тяжелую ототоксичность) и включающее пациентов, получавших очень разные виды лечения, не смогло определить долю токсичности, связанную конкретно с производными платины, поскольку некоторые пациенты также получали облучение головного мозга. Кроме того, эта связь между полиморфизмом GST и токсичностью не наблюдалась, когда анализ был специально ограничен ототоксичностью 3 степени или выше. Наконец, роль полиморфизма GSTP1 Ile105Val у детей не оценивалась (Barahmani et al., 2009). Насколько нам известно, только в одном исследовании оценивалось потенциальное влияние полиморфизма GST на ототоксичность цисплатина у детей. Это исследование показало защитный эффект варианта GSTM3*B, но не наблюдало защитного эффекта аллеля GSTP1 105Val в отношении ототоксичности, как показано у взрослых в отношении нейротоксичности. Однако эти результаты были основаны на небольших выборках (20 пациентов с ототоксичностью против 19 пациентов без ототоксичности), и ототоксичность у этих пациентов была 2-й степени (8 пациентов) или 3-й (12 пациентов) без случаев ототоксичности 4-й степени (Peters и др., 2000). Таким образом, результаты этого исследования должны быть подтверждены исследованием, включающим большее количество пациентов, случаев и контрольной группы, включая пациентов с более тяжелой ототоксичностью. Ross et al., изучая ферменты метаболизма лекарственных средств, продемонстрировали весьма значимую связь между ототоксичностью цисплатина у детей и генетическими вариантами TPMT (rs12201199, p = 0,00022, OR = 17,0) и COMT (rs9332377, p = 0,00018, OR = 5,5). Однако, поскольку о роли этих ферментов в детоксикации производных платины ранее не сообщалось, эти результаты нуждаются в подтверждении другими исследованиями, в частности, с сопоставлением по возрасту, исключением случаев ототоксичности 2 степени из группы тяжелой ототоксичности. и большее количество пациентов контрольной группы (Ross et al., 2009). Наконец, ни в одном исследовании не изучались генетические факторы, участвующие в ототоксичности карбоплатина у детей. Одно исследование мембранных транспортеров показало, что общий полиморфизм, расположенный в промоторной области гена транспортера MRP2 (-24C>T), был связан с лучшим ответом на химиотерапию на основе платины (частота аллелей: 18% европеоидов) (Cascorbi, 2006). ; Сан и др., 2009). Было бы интересно определить, могут ли полиморфизмы, влияющие на этот ген, также модулировать токсичность этих методов лечения. Также было показано, что полиморфизм гена, кодирующего переносчик притока OCT2 (c.808G>T; p.270Ala>Ser), ассоциирован in vivo и in vitro у мышей с защитным эффектом в отношении нефротоксичности и ототоксичности цисплатина ( Ciarimboli et al.; Filipski et al., 2009), но потенциальное влияние этого полиморфизма на ототоксичность платины у человека никогда не демонстрировалось. Поэтому представляется очень интересным изучить потенциальное влияние этого полиморфизма в контексте нашего исследования.

Таким образом, все эти исследования четко подтверждают гипотезу о том, что генетические факторы связаны с предрасположенностью некоторых детей к вредным ототоксическим эффектам производных платины, особенно цисплатина и карбоплатина. Эти исследования также предполагают существование хороших вариантов генов-кандидатов, которые, вероятно, связаны с развитием этой ототоксичности. Однако результаты большинства этих исследований либо не были воспроизведены, либо остаются противоречивыми, что указывает на необходимость подтверждающих исследований, основанных на больших размерах выборки и более однородных группах пациентов с точки зрения лечения, как в исследовании Otoplat.