Cáncer y pérdida de audición relacionados en niños (OTOPLAT)

• Los derivados del platino y su toxicidad El cisplatino, el carboplatino y el oxaliplatino son los principales agentes citotóxicos utilizados en el tratamiento de muchos tipos de cáncer. Ejercen su acción citotóxica formando aductos de ADN. Sin embargo, sus diferencias estructurales les confieren diferentes propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, y especialmente diferentes perfiles de toxicidad. Cisplatino induce un riesgo de nefrotoxicidad en todas las edades, neuropatía periférica de las extremidades en adultos jóvenes y riesgo de ototoxicidad en niños. El carboplatino es esencialmente hematotóxico ya veces ototóxico (especialmente en dosis altas), mientras que el oxaliplatino es esencialmente neurotóxico. La ototoxicidad se mide mediante audiometría de tonos puros y se puntúa del grado 0 al grado 4, donde los grados 3 y 4 corresponden a ototoxicidad grave, según el sistema de clasificación de Brock, el sistema de referencia para medir la ototoxicidad en el momento del tratamiento de estos niños y hasta la actualidad (Brock et al., 1991) (Peters et al., 2000). La ototoxicidad limita la dosis acumulada de derivados del platino en niños. El cisplatino sigue siendo un fármaco importante en oncología pediátrica (osteosarcoma, neuroblastoma de alto riesgo, tumores malignos de células germinales, hepatoblastoma, meduloblastoma, otros tumores cerebrales). La ototoxicidad por cisplatino es bastante frecuente y puede ser muy grave (más del 50% de ototoxicidad de grado 1 o superior; 15% de ototoxicidad de grado 3 o 4) (Bertolini et al., 2004). El carboplatino, un componente importante del tratamiento de muchos tumores embrionarios (neuroblastoma, meduloblastoma, retinoblastoma) es menos frecuentemente responsable de ototoxicidad (entre 1 y 5% de ototoxicidad de grado 1 o mayor), pero no obstante puede ocasionalmente causar ototoxicidad grave (1% de grado 4) (Jehanne et al., 2009). La ototoxicidad también puede aparecer y empeorar durante varios años después del tratamiento (mediana de tiempo hasta el descubrimiento de la ototoxicidad por carboplatino: 3,7 años), mientras que no se han informado casos de recuperación de pérdida auditiva de alto grado (Bertolini et al., 2004; Jehanne et al. , 2009). Estos fenómenos de ototoxicidad pueden tener consecuencias muy perjudiciales para el desarrollo social y escolar del niño. El oxaliplatino se excluirá de este estudio, ya que actualmente pocos niños son tratados con esta molécula, que generalmente no es ototóxica.
• Desintoxicación de derivados de platino La vía de conjugación del glutatión (GSH) está implicada en la desintoxicación de derivados de platino y disminuye su citotoxicidad al inhibir la formación de aductos de ADN. La conjugación a GSH está asegurada por las glutatión-S-transferasas (GST), que constituyen una familia multigénica de enzimas involucradas en el metabolismo de fase II que inactivan moléculas electrofílicas al conjugarlas con glutatión, favoreciendo así su eliminación. GSTP1 está particularmente involucrado en la conjugación de derivados de platino. La eliminación de los conjugados de glutatión involucra entonces a los transportadores de membrana. Estos conjugados pueden ser expulsados ​​de las células tumorales diana y luego eliminados, esencialmente en la orina, mediante transportadores de membrana de eflujo, particularmente MRP2 (Sun et al., 2009). Se ha informado que otras dos enzimas, la tiopurina S-metiltransferasa (TPMT) y la catecol O-metiltransferasa, se relacionan con una mayor toxicidad del cisplatino cuando disminuye su actividad (Ross et al., 2009).
• Factores genéticos que predisponen o protegen contra la toxicidad de los derivados del platino Varias isoenzimas GST presentan polimorfismos que modifican su actividad. Este es el caso de las isoenzimas GSTM1 y GSTT1, que pueden sufrir deleciones responsables de la pérdida de actividad de la enzima, y ​​GSTM3, cuyo alelo GSTM3*B se ha asociado con la inducción de actividad enzimática por cisplatino (Peters et al., 2000). Un polimorfismo A/G situado en el dominio de unión al sustrato de la isoenzima GSTP1 en la posición +313 del exón 5 (A313G) induce la sustitución de una isoleucina por una valina (Ile105Val). Este polimorfismo es relativamente frecuente (alrededor del 10% de los mutantes homocigóticos en poblaciones caucásicas). Influye en la actividad de la enzima y se ha asociado con una mejor supervivencia de los pacientes que reciben quimioterapia basada en platino (Goekkurt et al., 2006; Stoehlmacher et al., 2002; Sun et al., 2009). También se ha demostrado que este polimorfismo influye en la toxicidad de los tratamientos basados ​​en platino. Por ejemplo, un estudio mostró que la neurotoxicidad del oxaliplatino era más frecuente en sujetos homocigotos para el alelo 105Ile de GSTP1 que en sujetos heterocigotos u homocigotos para el alelo 105Val de GSTP1 (odds ratio = 5,75). (Lecomte et al., 2006). Este efecto protector del alelo mutante también se ha demostrado para las neuropatías periféricas de docetaxel (odds ratio = 6,11) y la ototoxicidad del cisplatino en cánceres testiculares en hombres jóvenes (Mir et al., 2009; Oldenburg et al., 2007).

Un estudio realizado en niños demostró una asociación entre los polimorfismos GSTM1 y GSTT1 (presencia de al menos un genotipo nulo) y el desarrollo de toxicidad de grado 3 o superior relacionada con el tratamiento del meduloblastoma. Sin embargo, este estudio, basado en una pequeña muestra de niños (42 niños, 19 de los cuales experimentaron ototoxicidad severa) y que incluía pacientes que recibieron tratamientos muy diferentes, no pudo determinar la proporción de toxicidad relacionada específicamente con los derivados del platino, ya que algunos pacientes también recibieron irradiación cerebral. Además, esta asociación entre los polimorfismos de GST y la toxicidad no se observó cuando el análisis se limitó específicamente a la ototoxicidad de grado 3 o superior. Finalmente, el papel del polimorfismo GSTP1 Ile105Val no ha sido evaluado en niños (Barahmani et al., 2009). Hasta donde sabemos, solo un estudio ha evaluado específicamente el impacto potencial del polimorfismo GST en la ototoxicidad del cisplatino en niños. Este estudio mostró un efecto protector de la variante GSTM3*B, pero no observó un efecto protector del alelo GSTP1 105Val con respecto a la ototoxicidad, como se demostró en adultos para la neurotoxicidad. Sin embargo, estos hallazgos se basaron en tamaños de muestra pequeños (20 pacientes con ototoxicidad versus 19 pacientes sin ototoxicidad) y la ototoxicidad experimentada por estos pacientes fue de grado 2 (8 pacientes) o 3 (12 pacientes) sin casos de ototoxicidad de grado 4 (Peters et al., 2000). Por lo tanto, los resultados de este estudio deben ser confirmados por un estudio que incluya un mayor número de pacientes, casos y controles, incluidos los pacientes con ototoxicidad más grave. Ross et al., estudiando las enzimas del metabolismo de fármacos, demostraron una asociación altamente significativa entre la ototoxicidad del cisplatino en niños y las variantes genéticas de TPMT (rs12201199, p = 0,00022, OR = 17,0) y COMT (rs9332377, p = 0,00018, OR = 5,5). Sin embargo, dado que el papel de estas enzimas en la desintoxicación de los derivados del platino no se ha informado previamente, estos resultados deben ser confirmados por otros estudios, en particular, emparejados por edad, exclusión de los casos de ototoxicidad de grado 2 del grupo de ototoxicidad grave. , y un mayor número de pacientes control (Ross et al., 2009). Finalmente, ningún estudio ha investigado los factores genéticos involucrados en la ototoxicidad del carboplatino en niños. Un estudio sobre transportadores de membrana mostró que un polimorfismo común situado en la región promotora del gen del transportador MRP2 (-24C>T) se asoció con una mejor respuesta a la quimioterapia basada en platino (frecuencia alélica: 18% de caucásicos) (Cascorbi, 2006 ; Sun et al., 2009). Sería interesante determinar si los polimorfismos que afectan a este gen también pueden modular la toxicidad de estos tratamientos. También se ha demostrado que un polimorfismo del gen que codifica el transportador de entrada OCT2 (c.808G>T; p.270Ala>Ser) está asociado in vivo e in vitro en ratones con un efecto protector en relación con la nefrotoxicidad y la ototoxicidad del cisplatino ( Ciarimboli et al.; Filipski et al., 2009), pero la influencia potencial de este polimorfismo en la ototoxicidad del platino nunca se ha demostrado en el hombre. Por lo tanto, parece muy interesante estudiar el impacto potencial de este polimorfismo en el contexto de nuestro estudio.

En resumen, todos estos estudios confirman claramente la hipótesis de que los factores genéticos están involucrados en la predisposición de algunos niños a experimentar los efectos ototóxicos nocivos de los derivados del platino, particularmente el cisplatino y el carboplatino. Estos estudios también sugieren la existencia de buenas variantes genéticas candidatas que probablemente estén asociadas con el desarrollo de esta ototoxicidad. Sin embargo, los resultados de la mayoría de estos estudios no se han reproducido o siguen siendo controvertidos, lo que indica la necesidad de estudios de confirmación basados ​​en tamaños de muestra más grandes y grupos de pacientes más homogéneos en términos de tratamiento, como en el estudio Otoplat.