어린이의 암과 청력 상실 (OTOPLAT)

• 백금 유도체 및 그 독성 시스플라틴, 카보플라틴 및 옥살리플라틴은 많은 유형의 암 치료에 사용되는 주요 세포독성제입니다. 그들은 DNA 부가 물을 형성하여 세포 독성 작용을 발휘합니다. 그러나 이들의 구조적 차이는 다른 약동학 및 약력학적 특성, 특히 다른 독성 프로필을 부여합니다. 시스플라틴은 모든 연령대에서 신독성의 위험, 젊은 성인의 사지 말초 신경병증 및 어린이의 이독성 위험을 유발합니다. 카르보플라틴은 본질적으로 혈액독성이며 때로는 이독성(특히 고용량에서)인 반면, 옥살리플라틴은 본질적으로 신경독성입니다. 이독성은 순음 청력검사로 측정되며 등급 0에서 등급 4까지 점수가 매겨집니다. 여기서 등급 3과 4는 중증 이독성에 해당합니다. 현재까지(Brock et al., 1991)(Peters et al., 2000). 이독성은 소아에서 백금 유도체의 누적 용량을 제한합니다. 시스플라틴은 소아 종양학(골육종, 고위험 신경모세포종, 악성 생식 세포 종양, 간모세포종, 수모세포종, 기타 뇌종양)에서 주요 약물로 남아 있습니다. 시스플라틴 이독성은 상당히 빈번하며 매우 심각할 수 있습니다(1등급 이상의 이독성의 50% 이상; 3등급 또는 4등급 이독성의 15%)(Bertolini et al., 2004). 많은 배아 종양(신경모세포종, 수모세포종, 망막모세포종) 치료의 중요한 구성 요소인 카보플라틴은 이독성에 대한 책임이 적지만(1등급 이상의 이독성의 1~5%), 그럼에도 불구하고 때때로 심각한 이독성을 유발할 수 있습니다(1%의 4등급) (Jehanne et al., 2009). 이독성은 또한 치료 후 몇 년 동안 나타나고 악화될 수 있지만(카보플라틴 이독성 발견까지의 평균 시간: 3.7년), 고급 청력 손실의 회복 사례는 보고되지 않았습니다(Bertolini et al., 2004; Jehanne et al. , 2009). 이러한 이독성 현상은 어린이의 사회성 발달과 학교 교육에 매우 해로운 결과를 초래할 수 있습니다. 옥살리플라틴은 일반적으로 이독성이 없는 이 분자로 현재 치료받는 어린이가 거의 없기 때문에 이 연구에서 제외됩니다.
• 백금 유도체의 해독 글루타티온(GSH) 결합 경로는 백금 유도체의 해독에 관여하며 DNA 부가물의 형성을 억제하여 세포 독성을 감소시킵니다. GSH에 대한 컨쥬게이션은 글루타티온-S-트랜스퍼라아제(glutathione-S-transferases, GST)에 의해 보장되며, 이는 친전자성 분자를 글루타티온에 컨쥬게이션하여 친전자성 분자를 비활성화시켜 제거를 촉진하는 2상 대사에 관여하는 효소의 다유전자 계열을 구성합니다. GSTP1은 특히 백금 유도체의 접합에 관여합니다. 글루타티온 접합체의 제거는 막 수송체를 포함합니다. 이러한 접합체는 표적 종양 세포에서 배출된 다음 유출 막 수송체, 특히 MRP2에 의해 본질적으로 소변에서 제거될 수 있습니다(Sun et al., 2009). TPMT(thiopurine S-methyltransferase)와 카테콜 O-메틸트랜스퍼라아제(catechol O-methyltransferase)라는 두 가지 다른 효소는 활성이 감소할 때 시스플라틴의 독성 증가와 관련이 있는 것으로 보고되었습니다(Ross et al., 2009).
• 백금 유도체의 독성을 유발하거나 독성으로부터 보호하는 유전적 요인 여러 GST 동종효소는 활동을 수정하는 다형성을 나타냅니다. 이는 GSTM1 및 GSTT1 동종효소의 경우로, 효소의 활성 손실에 책임이 있는 결실을 겪을 수 있고, GSTM3*B 대립형질이 시스플라틴에 의한 효소 활성의 유도와 연관되어 있는 GSTM3의 경우입니다(Peters et al., 2000). 엑손 5(A313G)의 위치 +313에 있는 GSTP1 동종효소의 기질 결합 도메인에 위치한 A/G 다형성은 발린(Ile105Val)에 의한 이소류신의 치환을 유도합니다. 이 다형성은 상대적으로 빈번합니다(백인 인구에서 동형접합 돌연변이의 약 10%). 이는 효소의 활성에 영향을 미치고 백금 기반 화학 요법을 받는 환자의 더 나은 생존과 관련이 있습니다(Goekkurt et al., 2006; Stoehlmacher et al., 2002; Sun et al., 2009). 이 다형성은 또한 백금 기반 처리의 독성에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 예를 들어, 한 연구는 옥살리플라틴의 신경독성이 GSTP1 105Val 대립형질에 대해 동형접합인 대상 또는 이형접합 대상에서보다 GSTP1 105Ile 대립형질에 대해 동형접합인 대상에서 더 빈번하다는 것을 보여주었습니다(교차비 = 5.75). (Lecomte et al., 2006). 돌연변이 대립유전자의 이러한 보호 효과는 젊은 남성의 고환암에서 도세탁셀 말초 신경병증(odds ratio = 6.11) 및 시스플라틴 이독성에 대해서도 입증되었습니다(Mir et al., 2009; Oldenburg et al., 2007).

어린이를 대상으로 실시한 연구에서 GSTM1과 GSTT1 다형성(최소한 하나의 null 유전자형 존재)과 수모세포종 치료와 관련된 3등급 이상의 독성 발생 사이의 연관성이 입증되었습니다. 그러나 이 연구는 소아의 작은 표본(소아 42명, 그 중 19명은 심각한 이독성을 경험함)과 매우 다른 치료를 받는 환자로 구성되어 백금 유도체와 특별히 관련된 독성의 비율을 결정할 수 없었습니다. 뇌 방사선. 또한, GST 다형성과 독성 사이의 이러한 연관성은 분석이 특별히 등급 3 이상의 이독성에 국한되었을 때 관찰되지 않았습니다. 마지막으로, GSTP1 Ile105Val 다형성의 역할은 소아에서 평가되지 않았습니다(Barahmani et al., 2009). 우리가 아는 한, 어린이의 시스플라틴 이독성에 대한 GST 다형성의 잠재적 영향을 구체적으로 평가한 연구는 단 하나뿐입니다. 이 연구는 GSTM3*B 변이체의 보호 효과를 보여주었지만, 신경독성에 대해 성인에서 입증된 바와 같이 이독성과 관련하여 GSTP1 105Val 대립유전자의 보호 효과를 관찰하지 못했습니다. 그러나 이러한 결과는 작은 표본 크기(이독성이 있는 환자 20명 대 이독성이 없는 환자 19명)를 기반으로 하며 이 환자들이 경험한 이독성은 2등급(8명) 또는 3등급(12명)이었고 4등급 이독성 사례는 없었습니다(Peters 외, 2000). 따라서 이 연구의 결과는 더 심각한 이독성을 가진 환자를 포함하여 더 많은 수의 환자, 사례 및 대조군을 포함하는 연구에 의해 확인될 필요가 있습니다. 약물 대사 효소를 연구하는 Ross 등은 어린이의 시스플라틴 이독성과 TPMT(rs12201199, p = 0.00022, OR = 17.0) 및 COMT(rs9332377, p = 0.00018, OR = 5.5)의 유전적 변이 사이에 매우 중요한 연관성을 입증했습니다. 그러나 백금 유도체의 해독에 있어서 이들 효소의 역할은 이전에 보고된 바가 없으므로 이러한 결과는 다른 연구, 특히 연령 매칭, 중증 이독성 그룹에서 2등급 이독성 사례 제외 등을 통해 확인할 필요가 있습니다. , 더 많은 수의 대조군 환자(Ross et al., 2009). 마지막으로, 어린이의 카보플라틴 이독성과 관련된 유전적 요인을 조사한 연구는 없습니다. 막 수송체에 관한 한 연구에서는 MRP2(-24C>T) 수송체 유전자의 프로모터 영역에 위치한 일반적인 다형성이 백금 기반 화학 요법에 대한 더 나은 반응과 관련이 있음을 보여주었습니다(대립 유전자 빈도: 백인의 18%)(Cascorbi, 2006 ; Sun 등, 2009). 이 유전자에 영향을 미치는 다형성이 이러한 치료법의 독성을 조절할 수 있는지 여부를 결정하는 것은 흥미로울 것입니다. 유입 수송체 OCT2(c.808G>T; p.270Ala>Ser)를 코딩하는 유전자의 다형성은 시스플라틴 신독성 및 이독성과 관련하여 보호 효과가 있는 마우스의 생체 내 및 시험관 내에서 연관되는 것으로 나타났습니다. Ciarimboli et al.; Filipski et al., 2009), 백금 이독성에 대한 이 다형성의 잠재적 영향은 사람에게서 입증된 적이 없습니다. 따라서 우리 연구의 맥락에서 이 다형성의 잠재적 영향을 연구하는 것은 매우 흥미로워 보입니다.

요약하면, 이 모든 연구는 백금 유도체, 특히 시스플라틴 및 카보플라틴의 유해한 이독성 효과를 경험하는 일부 어린이의 소인에 유전적 요인이 관련되어 있다는 가설을 명확하게 확인합니다. 이러한 연구는 또한 이 독성의 발생과 관련될 가능성이 있는 우수한 후보 유전자 변이의 존재를 시사합니다. 그러나 대부분의 이러한 연구 결과는 재현되지 않았거나 논란의 여지가 있어 Otoplat 연구에서와 같이 치료 측면에서 더 큰 표본 크기와 더 동질적인 환자 그룹을 기반으로 한 확인 연구의 필요성을 나타냅니다.