Cancro e perdita dell'udito correlati nei bambini (OTOPLAT)

• Derivati ​​del platino e loro tossicità Il cisplatino, il carboplatino e l'oxaliplatino sono i principali agenti citotossici utilizzati nel trattamento di molti tipi di cancro. Esercitano la loro azione citotossica formando addotti al DNA. Tuttavia, le loro differenze strutturali conferiscono diverse proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche, e in particolare diversi profili di tossicità. Il cisplatino induce un rischio di nefrotossicità a tutte le età, neuropatia periferica delle estremità nei giovani adulti e rischio di ototossicità nei bambini. Il carboplatino è essenzialmente ematotossico e talvolta ototossico (soprattutto a dosi elevate), mentre l'oxaliplatino è essenzialmente neurotossico. L'ototossicità è misurata mediante audiometria tonale pura e viene valutata dal grado 0 al grado 4, dove i gradi 3 e 4 corrispondono a grave ototossicità, secondo il sistema di classificazione Brock, il sistema di riferimento per misurare l'ototossicità al momento del trattamento di questi bambini e fino ad oggi (Brock et al., 1991) (Peters et al., 2000). L'ototossicità limita la dose cumulativa di derivati ​​del platino nei bambini. Il cisplatino rimane un importante farmaco in oncologia pediatrica (osteosarcoma, neuroblastoma ad alto rischio, tumori maligni delle cellule germinali, epatoblastoma, medulloblastoma, altri tumori cerebrali). L'ototossicità da cisplatino è abbastanza frequente e può essere molto grave (più del 50% di ototossicità di grado 1 o superiore; 15% di ototossicità di grado 3 o 4) (Bertolini et al., 2004). Il carboplatino, componente importante del trattamento di molti tumori embrionali (neuroblastoma, medulloblastoma, retinoblastoma) è meno frequentemente responsabile di ototossicità (tra l'1 e il 5% di ototossicità di grado 1 o superiore), ma può comunque occasionalmente causare grave ototossicità (1% di grado 4) (Jehanne et al., 2009). L'ototossicità può anche manifestarsi e peggiorare per diversi anni dopo il trattamento (tempo mediano alla scoperta dell'ototossicità da carboplatino: 3,7 anni), mentre non sono stati segnalati casi di recupero dell'ipoacusia di alto grado (Bertolini et al., 2004; Jehanne et al. , 2009). Questi fenomeni di ototossicità possono avere conseguenze molto dannose per lo sviluppo sociale e la scolarizzazione del bambino. L'oxaliplatino sarà escluso da questo studio, in quanto pochi bambini sono attualmente trattati con questa molecola, che generalmente non è ototossica.
• Disintossicazione dei derivati ​​del platino La via di coniugazione del glutatione (GSH) è coinvolta nella disintossicazione dei derivati ​​del platino e ne diminuisce la citotossicità inibendo la formazione di addotti del DNA. La coniugazione al GSH è assicurata dalle glutatione-S-transferasi (GST), che costituiscono una famiglia multigenica di enzimi coinvolti nel metabolismo di fase II che inattivano le molecole elettrofile coniugandole al glutatione, favorendone così l'eliminazione. GSTP1 è particolarmente coinvolto nella coniugazione dei derivati ​​del platino. L'eliminazione dei coniugati di glutatione coinvolge quindi i trasportatori di membrana. Questi coniugati possono essere espulsi dalle cellule tumorali bersaglio e quindi eliminati, essenzialmente nelle urine, dai trasportatori della membrana di efflusso, in particolare MRP2 (Sun et al., 2009). È stato riportato che altri due enzimi, la tiopurina S-metiltransferasi (TPMT) e la catecol O-metiltransferasi, sono associati a una maggiore tossicità del cisplatino quando la loro attività è ridotta (Ross et al., 2009).
• Fattori genetici che predispongono o proteggono dalla tossicità dei derivati ​​del platino Diversi isoenzimi GST presentano polimorfismi che ne modificano l'attività. Questo è il caso degli isoenzimi GSTM1 e GSTT1, che possono subire delezioni responsabili della perdita di attività dell'enzima, e GSTM3, per il quale l'allele GSTM3*B è stato associato all'induzione dell'attività enzimatica da parte del cisplatino (Peters et al., 2000). Un polimorfismo A/G situato nel dominio di legame del substrato dell'isoenzima GSTP1 in posizione +313 dell'esone 5 (A313G) induce la sostituzione di un'isoleucina con una valina (Ile105Val). Questo polimorfismo è relativamente frequente (circa il 10% dei mutanti omozigoti nelle popolazioni caucasiche). Influenza l'attività dell'enzima ed è stato associato a una migliore sopravvivenza dei pazienti sottoposti a chemioterapia a base di platino (Goekkurt et al., 2006; Stoehlmacher et al., 2002; Sun et al., 2009). È stato anche dimostrato che questo polimorfismo influenza la tossicità dei trattamenti a base di platino. Ad esempio, uno studio ha dimostrato che la neurotossicità dell'oxaliplatino era più frequente nei soggetti omozigoti per l'allele GSTP1 105Ile rispetto ai soggetti eterozigoti o ai soggetti omozigoti per l'allele GSTP1 105Val (odds ratio = 5,75). (Lecomte et al., 2006). Questo effetto protettivo dell'allele mutante è stato dimostrato anche per le neuropatie periferiche del docetaxel (odds ratio = 6,11) e l'ototossicità del cisplatino nei tumori ai testicoli nei giovani uomini (Mir et al., 2009; Oldenburg et al., 2007).

Uno studio condotto su bambini ha dimostrato un'associazione tra i polimorfismi GSTM1 e GSTT1 (presenza di almeno un genotipo nullo) e lo sviluppo di tossicità di grado 3 o superiore correlata al trattamento del medulloblastoma. Tuttavia, questo studio, basato su un piccolo campione di bambini (42 bambini, 19 dei quali hanno manifestato grave ototossicità) e comprendente pazienti sottoposti a trattamenti molto diversi, non è stato in grado di determinare la proporzione di tossicità specificamente correlata ai derivati ​​del platino, in quanto alcuni pazienti hanno ricevuto anche irradiazione cerebrale. Inoltre, questa associazione tra polimorfismi GST e tossicità non è stata osservata quando l'analisi è stata specificamente limitata all'ototossicità di grado 3 o superiore. Infine, il ruolo del polimorfismo GSTP1 Ile105Val non è stato valutato nei bambini (Barahmani et al., 2009). A nostra conoscenza, solo uno studio ha valutato in modo specifico il potenziale impatto del polimorfismo GST sull'ototossicità del cisplatino nei bambini. Questo studio ha mostrato un effetto protettivo della variante GSTM3*B, ma non ha osservato un effetto protettivo dell'allele 105Val GSTP1 rispetto all'ototossicità, come dimostrato negli adulti per la neurotossicità. Tuttavia, questi risultati erano basati su campioni di piccole dimensioni (20 pazienti con ototossicità contro 19 pazienti senza ototossicità) e l'ototossicità sperimentata da questi pazienti era di grado 2 (8 pazienti) o 3 (12 pazienti) senza casi di ototossicità di grado 4 (Peters et al., 2000). I risultati di questo studio devono quindi essere confermati da uno studio che comprenda un maggior numero di pazienti, casi e controlli, compresi i pazienti con ototossicità più grave. Ross et al., Studiando gli enzimi del metabolismo dei farmaci, hanno dimostrato un'associazione altamente significativa tra l'ototossicità del cisplatino nei bambini e le varianti genetiche di TPMT (rs12201199, p = 0,00022, OR = 17,0) e COMT (rs9332377, p = 0,00018, OR = 5,5). Tuttavia, poiché il ruolo di questi enzimi nella detossificazione dei derivati ​​del platino non è stato riportato in precedenza, questi risultati devono essere confermati da altri studi con, in particolare, corrispondenza per età, esclusione dei casi di ototossicità di grado 2 dal gruppo di ototossicità grave e un maggior numero di pazienti di controllo (Ross et al., 2009). Infine, nessuno studio ha indagato i fattori genetici coinvolti nell'ototossicità del carboplatino nei bambini. Uno studio sui trasportatori di membrana ha dimostrato che un comune polimorfismo situato nella regione del promotore del gene del trasportatore MRP2 (-24C>T) era associato a una migliore risposta alla chemioterapia a base di platino (frequenza allelica: 18% dei caucasici) (Cascorbi, 2006 ; Sole et al., 2009). Sarebbe interessante determinare se i polimorfismi che colpiscono questo gene possono anche modulare la tossicità di questi trattamenti. È stato anche dimostrato che un polimorfismo del gene che codifica per il trasportatore di afflusso OCT2 (c.808G>T; p.270Ala>Ser) è associato in vivo e in vitro nei topi con un effetto protettivo in relazione alla nefrotossicità e ototossicità del cisplatino ( Ciarimboli et al.; Filipski et al., 2009), ma la potenziale influenza di questo polimorfismo sull'ototossicità del platino non è mai stata dimostrata nell'uomo. Sembra quindi molto interessante studiare il potenziale impatto di questo polimorfismo nel contesto del nostro studio.

In sintesi, tutti questi studi confermano chiaramente l'ipotesi che i fattori genetici siano coinvolti nella predisposizione di alcuni bambini a sperimentare effetti ototossici dannosi dei derivati ​​del platino, in particolare cisplatino e carboplatino. Questi studi suggeriscono anche l'esistenza di buone varianti geniche candidate che potrebbero essere associate allo sviluppo di questa ototossicità. Tuttavia, i risultati della maggior parte di questi studi non sono stati riprodotti o rimangono controversi, indicando la necessità di studi di conferma basati su campioni di dimensioni maggiori e gruppi di pazienti più omogenei in termini di trattamento, come nello studio Otoplat.