Gyermekeknél a rák és a halláskárosodás (OTOPLAT)

• Platinaszármazékok és toxicitásuk A ciszplatin, a karboplatin és az oxaliplatin a fő citotoxikus szerek, amelyeket számos ráktípus kezelésében használnak. Citotoxikus hatásukat DNS-adduktok képzésével fejtik ki. Szerkezeti különbségeik azonban eltérő farmakokinetikai és farmakodinámiás tulajdonságokat, és különösen eltérő toxicitási profilokat eredményeznek. A ciszplatin minden életkorban a nefrotoxicitás kockázatát, fiatal felnőtteknél a végtagok perifériás neuropátiáját, gyermekeknél pedig az ototoxicitás kockázatát idézi elő. A karboplatin alapvetően hematotoxikus és néha ototoxikus (különösen nagy dózisokban), míg az oxaliplatin alapvetően neurotoxikus. Az ototoxicitást tiszta tónusú audiometriával mérik, és 0-tól 4-ig pontozzák, ahol a 3. és 4. fokozat a súlyos ototoxicitásnak felel meg, a Brock-osztályozási rendszer szerint, amely az ototoxicitás mérésének referenciarendszere ezeknek a gyermekeknek a kezelésének időpontjában. egészen napjainkig (Brock et al., 1991) (Peters et al., 2000). Az ototoxicitás korlátozza a platinaszármazékok kumulatív dózisát gyermekeknél. A ciszplatin továbbra is a fő gyógyszer a gyermekonkológiában (osteosarcoma, magas kockázatú neuroblasztóma, rosszindulatú csírasejtes daganatok, hepatoblasztóma, medulloblasztóma, egyéb agydaganatok). A ciszplatin ototoxicitása meglehetősen gyakori, és nagyon súlyos is lehet (az 1. vagy magasabb fokozatú ototoxicitás több mint 50%-a; a 3. vagy 4. fokozatú ototoxicitás 15%-a) (Bertolini et al., 2004). A karboplatin, amely számos embrionális daganat (neuroblasztóma, medulloblasztóma, retinoblasztóma) kezelésének fontos összetevője, ritkábban felelős az ototoxicitásért (az 1-es vagy annál magasabb fokozatú ototoxicitás 1-5%-a), ennek ellenére esetenként súlyos ototoxicitást (1%-a) okozhat. 4. évfolyam) (Jehanne et al., 2009). Az ototoxicitás a kezelés után több évig is megjelenhet és romolhat (a karboplatin ototoxicitásának felfedezéséig eltelt medián idő: 3,7 év), miközben nem számoltak be súlyos halláskárosodás gyógyulását (Bertolini et al., 2004; Jehanne et al. , 2009). Ezek az ototoxicitási jelenségek nagyon káros következményekkel járhatnak a gyermek szociális fejlődésére és iskoláztatására nézve. Az oxaliplatint kizárják ebből a vizsgálatból, mivel jelenleg kevés gyermeket kezelnek ezzel a molekulával, amely általában nem ototoxikus.
• Platinaszármazékok méregtelenítése A glutation (GSH) konjugációs út részt vesz a platinaszármazékok méregtelenítésében, és a DNS-adduktok képződésének gátlásával csökkenti azok citotoxicitását. A GSH-hoz való konjugációt a glutation-S-transzferázok (GST-k) biztosítják, amelyek a II. fázisú metabolizmusban részt vevő enzimek multigén családját alkotják, amelyek inaktiválják az elektrofil molekulákat azáltal, hogy glutationhoz konjugálják őket, elősegítve ezáltal azok eliminációját. A GSTP1 különösen részt vesz a platinaszármazékok konjugálásában. A glutation-konjugátumok eliminációja ezután membrántranszportereket foglal magában. Ezeket a konjugátumokat ki lehet üríteni a céltumorsejtekből, majd az efflux membrán transzporterekkel, különösen az MRP2-vel, lényegében a vizelettel eltávolítani (Sun et al., 2009). Két másik enzimről, a tiopurin-S-metil-transzferázról (TPMT) és a katekol-O-metil-transzferázról számoltak be, hogy összefüggésbe hozható a ciszplatin fokozott toxicitásával, ha aktivitásuk csökken (Ross et al., 2009).
• A platinaszármazékok toxicitására hajlamosító vagy az ellen védő genetikai tényezők Számos GST izoenzim mutat polimorfizmust, amely módosítja az aktivitásukat. Ez a helyzet a GSTM1 és GSTT1 izoenzimekre, amelyek deléciókon eshetnek át az enzim aktivitásának elvesztéséért, valamint a GSTM3-ra, amelyeknél a GSTM3*B allélt a ciszplatin enzimaktivitás indukálásával hozták összefüggésbe (Peters et al., 2000). A GSTP1 izoenzim szubsztrátkötő doménjében az 5. exon +313. pozíciójában található A/G polimorfizmus (A313G) izoleucint valinnal (Ile105Val) indukál. Ez a polimorfizmus viszonylag gyakori (a homozigóta mutánsok körülbelül 10%-a a kaukázusi populációkban). Befolyásolja az enzim aktivitását, és összefüggésbe hozták a platinaalapú kemoterápiában részesülő betegek jobb túlélésével (Goekkurt et al., 2006; Stoehlmacher és mtsai, 2002; Sun és mtsai, 2009). Kimutatták, hogy ez a polimorfizmus befolyásolja a platina alapú kezelések toxicitását is. Például egy tanulmány kimutatta, hogy az oxaliplatin neurotoxicitása gyakoribb volt a GSTP1 105Ile allélra homozigóta alanyokban, mint a heterozigóta alanyokban vagy a GSTP1 105Val allélra homozigóta alanyokban (esélyhányados = 5,75). (Lecomte et al., 2006). A mutáns allél ezen védőhatását a docetaxel perifériás neuropátiák (odds ratio = 6,11) és a ciszplatin ototoxicitása esetén is kimutatták fiatal férfiak hererákjaiban (Mir et al., 2009; Oldenburg et al., 2007).

Egy gyermekeken végzett vizsgálat összefüggést mutatott ki a GSTM1 és GSTT1 polimorfizmusok (legalább egy null genotípus jelenléte) és a medulloblasztóma kezelésével összefüggő 3. vagy annál magasabb fokú toxicitás kialakulása között. Ez a vizsgálat azonban, amely gyermekek kis mintáján alapult (42 gyermek, akik közül 19 szenvedett súlyos ototoxicitást), és amely nagyon különböző kezelésben részesülő betegeket vont be, nem tudta meghatározni a platinaszármazékokhoz specifikusan kapcsolódó toxicitás arányát, mivel néhány beteg szintén kapott agyi besugárzás. Ezenkívül ezt az összefüggést a GST polimorfizmusok és a toxicitás között nem figyelték meg, ha az analízis kifejezetten a 3. vagy magasabb fokozatú ototoxicitásra korlátozódott. Végül, a GSTP1 Ile105Val polimorfizmus szerepét nem értékelték gyermekeknél (Barahmani et al., 2009). Tudomásunk szerint csak egy tanulmány értékelte kifejezetten a GST polimorfizmus potenciális hatását a ciszplatin ototoxicitására gyermekeknél. Ez a vizsgálat kimutatta a GSTM3*B variáns védő hatását, de nem figyelte meg a GSTP1 105Val allél védő hatását az ototoxicitás tekintetében, amint azt felnőtteknél a neurotoxicitásra kimutatták. Ezek a megállapítások azonban kis mintaméreteken alapultak (20 ototoxicitásban szenvedő beteg szemben 19 ototoxicitás nélküli beteggel), és az ezeknél a betegeknél tapasztalt ototoxicitás 2-es fokozatú (8 beteg) vagy 3-as (12 beteg) volt, 4-es fokozatú ototoxicitás esete nélkül (Peters). et al., 2000). Ennek a vizsgálatnak az eredményeit ezért meg kell erősíteni egy olyan vizsgálattal, amely több beteget, esetet és kontrollt, köztük súlyosabb ototoxicitásban szenvedő betegeket is magában foglal. Ross és munkatársai, akik a gyógyszer-metabolizmus enzimeit tanulmányozták, rendkívül szignifikáns összefüggést mutattak ki a ciszplatin ototoxicitása gyermekeknél és a TPMT (rs12201199, p = 0,00022, OR = 17,0) és a COMT (rs9332377, p = 0,00018, 5OR) genetikai változatai között. Mivel azonban ezeknek az enzimeknek a platinaszármazékok méregtelenítésében betöltött szerepéről korábban nem számoltak be, ezeket az eredményeket más tanulmányokkal is meg kell erősíteni, különösen az életkor szerinti egyeztetéssel, a 2-es fokozatú ototoxicitás eseteinek kizárásával a súlyos ototoxicitás csoportjából. , és nagyobb számú kontrollbeteg (Ross et al., 2009). Végül egyetlen tanulmány sem vizsgálta a karboplatin ototoxicitásában szerepet játszó genetikai tényezőket gyermekeknél. Egy membrántranszporterekkel kapcsolatos tanulmány kimutatta, hogy az MRP2 (-24C>T) transzportergén promóter régiójában található gyakori polimorfizmus a platina alapú kemoterápiára adott jobb válaszreakcióval társul (allélgyakoriság: a kaukázusi 18%-a) (Cascorbi, 2006). Sun et al., 2009). Érdekes lenne meghatározni, hogy az erre a génre ható polimorfizmusok is módosíthatják-e ezen kezelések toxicitását. Az OCT2 beáramlási transzportert (c.808G>T; p.270Ala>Ser) kódoló gén polimorfizmusáról kimutatták, hogy egerekben in vivo és in vitro védőhatással jár a ciszplatin nefrotoxicitásával és ototoxicitásával kapcsolatban. Ciarimboli és mtsai; Filipski és mtsai, 2009), de ennek a polimorfizmusnak a platina ototoxicitására gyakorolt ​​lehetséges hatását emberben soha nem bizonyították. Ezért nagyon érdekesnek tűnik ennek a polimorfizmusnak a lehetséges hatásának tanulmányozása tanulmányunk kontextusában.

Összefoglalva, ezek a vizsgálatok egyértelműen megerősítik azt a hipotézist, miszerint genetikai tényezők szerepet játszanak abban, hogy egyes gyermekek hajlamosak a platinaszármazékok, különösen a ciszplatin és a karboplatin káros ototoxikus hatásaira. Ezek a vizsgálatok arra is utalnak, hogy léteznek jó jelölt génváltozatok, amelyek valószínűleg összefüggésbe hozhatók ennek az ototoxicitásnak a kialakulásával. A legtöbb ilyen vizsgálat eredményeit azonban vagy nem reprodukálták, vagy továbbra is ellentmondásosak, ami azt jelzi, hogy nagyobb mintaméreteken és a kezelés szempontjából homogénebb betegcsoportokon alapuló megerősítő vizsgálatokra van szükség, mint az Otoplat-vizsgálatban.