Lasten syöpä ja kuulon heikkeneminen (OTOPLAT)

• Platinajohdannaiset ja niiden toksisuus Sisplatiini, karboplatiini ja oksaliplatiini ovat tärkeimpiä sytotoksisia aineita, joita käytetään monentyyppisten syöpien hoidossa. Ne suorittavat sytotoksisen vaikutuksensa muodostamalla DNA-addukteja. Niiden rakenteelliset erot aiheuttavat kuitenkin erilaisia ​​farmakokineettisiä ja farmakodynaamisia ominaisuuksia ja erityisesti erilaisia ​​toksisuusprofiileja. Sisplatiini aiheuttaa nefrotoksisuuden riskin kaikissa ikäryhmissä, perifeerisen raajojen neuropatian nuorilla aikuisilla ja ototoksisuuden riskin lapsilla. Karboplatiini on pääosin hematotoksinen ja joskus ototoksinen (etenkin suurina annoksina), kun taas oksaliplatiini on pääasiassa neurotoksista. Ototoksisuus mitataan puhdasääniaudiometrialla ja se pisteytetään asteikosta 0 arvoon 4, jossa asteet 3 ja 4 vastaavat vakavaa ototoksisuutta, Brockin luokitusjärjestelmän mukaan, joka on vertailujärjestelmä ototoksisuuden mittaamiseksi näiden lasten ja hoidon aikana. tähän päivään asti (Brock et ai., 1991) (Peters et ai., 2000). Ototoksisuus rajoittaa platinajohdannaisten kumulatiivista annosta lapsilla. Sisplatiini on edelleen tärkeä lääke lasten onkologiassa (osteosarkooma, suuren riskin neuroblastooma, pahanlaatuiset sukusolukasvaimet, hepatoblastooma, medulloblastooma, muut aivokasvaimet). Sisplatiinin ototoksisuus on melko yleistä ja voi olla erittäin vakavaa (yli 50 % asteen 1 tai korkeammasta ototoksisuudesta; 15 % asteen 3 tai 4 ototoksisuudesta) (Bertolini et al., 2004). Karboplatiini, joka on tärkeä komponentti monien alkiokasvaimien (neuroblastooma, medulloblastooma, retinoblastooma) hoidossa, on harvemmin vastuussa ototoksisuudesta (1-5 % asteen 1 tai korkeammasta ototoksisuudesta), mutta voi kuitenkin joskus aiheuttaa vakavaa ototoksisuutta (1 % luokka 4) (Jehanne et al., 2009). Ototoksisuus voi myös ilmaantua ja pahentua useita vuosia hoidon jälkeen (mediaaniaika karboplatiinin ototoksisuuden havaitsemiseen: 3,7 vuotta), kun taas ei ole raportoitu tapauksia, joissa korkea-asteinen kuulonalenema olisi toipunut (Bertolini et al., 2004; Jehanne et al. , 2009). Näillä ototoksisuusilmiöillä voi olla erittäin haitallisia seurauksia lapsen sosiaaliseen kehitykseen ja koulunkäyntiin. Oksaliplatiini suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska tällä hetkellä vain muutamia lapsia hoidetaan tällä molekyylillä, joka ei yleensä ole ototoksinen.
• Platinajohdannaisten myrkkyjen poisto Glutationin (GSH) konjugaatioreitti osallistuu platinajohdannaisten detoksifikaatioon ja vähentää niiden sytotoksisuutta estämällä DNA-adduktien muodostumista. Konjugoitumisen GSH:han varmistavat glutationi-S-transferaasit (GST:t), jotka muodostavat monigeenisen entsyymien perheen, jotka osallistuvat vaiheen II aineenvaihduntaan ja jotka inaktivoivat elektrofiilisiä molekyylejä konjugoimalla ne glutationiin, mikä edistää niiden eliminaatiota. GSTP1 osallistuu erityisesti platinajohdannaisten konjugoimiseen. Glutationikonjugaattien eliminointiin liittyy sitten kalvokuljettajia. Nämä konjugaatit voidaan karkottaa kohdetuumorisoluista ja eliminoida sitten, pääasiassa virtsaan, ulosvirtauskalvonkuljettajilla, erityisesti MRP2:lla (Sun et ai., 2009). Kahden muun entsyymin, tiopuriini-S-metyylitransferaasin (TPMT) ja katekoli-O-metyylitransferaasin, on raportoitu liittyvän sisplatiinin lisääntyneeseen toksisuuteen, kun niiden aktiivisuus vähenee (Ross et al., 2009).
• Platinajohdannaisten myrkyllisyydelle altistavat tai siltä suojaavat geneettiset tekijät Useilla GST-isoentsyymeillä on polymorfismeja, jotka muuttavat niiden aktiivisuutta. Tämä koskee GSTM1- ja GSTT1-isoentsyymejä, jotka voivat läpikäydä deleetioita, jotka ovat vastuussa entsyymin aktiivisuuden häviämisestä, ja GSTM3:sta, jonka GSTM3*B-alleeli on yhdistetty sisplatiinin aiheuttamaan entsyymiaktiivisuuden induktioon (Peters et al., 2000). A/G-polymorfismi, joka sijaitsee GSTP1-isoentsyymin substraattia sitovassa domeenissa eksonin 5 asemassa +313 (A313G), indusoi isoleusiinin substituution valiinilla (Ile105Val). Tämä polymorfismi on suhteellisen yleinen (noin 10 % homotsygoottisista mutanteista valkoihoisissa populaatioissa). Se vaikuttaa entsyymin aktiivisuuteen ja on yhdistetty platinapohjaista kemoterapiaa saavien potilaiden parempaan eloonjäämiseen (Goekkurt et al., 2006; Stoehlmacher et al., 2002; Sun et al., 2009). Tämän polymorfismin on myös osoitettu vaikuttavan platinapohjaisten hoitojen toksisuuteen. Esimerkiksi yksi tutkimus osoitti, että oksaliplatiinin neurotoksisuus oli yleisempää GSTP1 105Ile -alleelin homotsygoottisilla koehenkilöillä kuin heterotsygoottisilla tai GSTP1 105Val -alleelin homotsygoottisilla koehenkilöillä (todennäköisyyssuhde = 5,75). (Lecomte et ai., 2006). Tämä mutanttialleelin suojaava vaikutus on osoitettu myös dosetakselin perifeeristen neuropatioiden (todennäköisyyssuhde = 6,11) ja sisplatiinin ototoksisuuden osalta nuorten miesten kivessyövissä (Mir et al., 2009; Oldenburg et al., 2007).

Lapsilla tehty tutkimus osoitti yhteyden GSTM1- ja GSTT1-polymorfismien (vähintään yhden nollagenotyypin esiintyminen) ja medulloblastooman hoitoon liittyvän asteen 3 tai korkeamman toksisuuden kehittymisen välillä. Tämä tutkimus, joka perustui pieneen lastenotokseen (42 lasta, joista 19 koki vakavaa ototoksisuutta) ja joka käsitti hyvin erilaisia ​​hoitoja saaneita potilaita, ei kuitenkaan kyennyt määrittämään platinajohdannaisiin liittyvän toksisuuden osuutta, koska jotkut potilaat saivat myös aivojen säteilytys. Lisäksi tätä yhteyttä GST-polymorfismien ja toksisuuden välillä ei havaittu, kun analyysi rajoittui erityisesti asteen 3 tai korkeampaan ototoksisuuteen. Lopuksi, GSTP1 Ile105Val -polymorfismin roolia ei ole arvioitu lapsilla (Barahmani et al., 2009). Tietojemme mukaan vain yhdessä tutkimuksessa on erityisesti arvioitu GST-polymorfismin mahdollista vaikutusta sisplatiinin ototoksisuuteen lapsilla. Tämä tutkimus osoitti GSTM3*B-variantin suojaavan vaikutuksen, mutta ei havainnut GSTP1 105Val-alleelin suojaavaa vaikutusta ototoksisuuden suhteen, kuten osoitettiin aikuisilla neurotoksisuuden suhteen. Nämä havainnot perustuivat kuitenkin pieniin otoskokoihin (20 potilasta, joilla oli ototoksisuus, vs. 19 potilasta, joilla ei ollut ototoksisuutta), ja näiden potilaiden ototoksisuus oli asteen 2 (8 potilasta) tai 3 (12 potilasta) ototoksisuutta ilman asteen 4 ototoksisuutta (Peters) et ai., 2000). Tämän tutkimuksen tulokset on siksi vahvistettava tutkimuksella, joka käsittää suuremman määrän potilaita, tapauksia ja kontrolleja, mukaan lukien potilaat, joilla on vakavampi ototoksisuus. Ross et al., jotka tutkivat lääkeaineenvaihdunnan entsyymejä, osoittivat erittäin merkittävän yhteyden lasten sisplatiinin ototoksisuuden ja TPMT:n (rs12201199, p = 0,00022, OR = 17,0) ja COMT:n (rs9332377, p = 0,00018, 5,5 OR) geneettisten varianttien välillä. Koska näiden entsyymien roolia platinajohdannaisten detoksifikaatiossa ei kuitenkaan ole raportoitu aiemmin, nämä tulokset on vahvistettava muilla tutkimuksilla, jotka koskevat erityisesti iän vastaavuutta ja asteen 2 ototoksisuuden tapausten jättämistä vakavan ototoksisuuden ryhmästä. , ja suurempi määrä kontrollipotilaita (Ross et al., 2009). Lopuksi, missään tutkimuksessa ei ole tutkittu geneettisiä tekijöitä, jotka liittyvät karboplatiinin ototoksisuuteen lapsilla. Eräs kalvonkuljettajia koskeva tutkimus osoitti, että yleinen polymorfismi, joka sijaitsee MRP2:n (-24C>T) -kuljetusgeenin promoottorialueella, liittyi parempaan vasteeseen platinapohjaiseen kemoterapiaan (alleelinen esiintymistiheys: 18 % valkoihoisista) (Cascorbi, 2006) Sun et ai., 2009). Olisi mielenkiintoista määrittää, voivatko tähän geeniin vaikuttavat polymorfismit myös moduloida näiden hoitojen toksisuutta. Sisäänvirtauskuljettajaa OCT2 (c.808G>T; p.270Ala>Ser) koodaavan geenin polymorfismin on myös osoitettu liittyvän in vivo ja in vitro hiirissä suojaavalla vaikutuksella suhteessa sisplatiinin nefrotoksisuuteen ja ototoksisuuteen ( Ciarimboli et al.; Filipski et al., 2009), mutta tämän polymorfismin mahdollista vaikutusta platinan ototoksisuuteen ei ole koskaan osoitettu ihmisellä. Siksi näyttää erittäin mielenkiintoiselta tutkia tämän polymorfismin mahdollista vaikutusta tutkimuksemme yhteydessä.

Yhteenvetona voidaan todeta, että kaikki nämä tutkimukset vahvistavat selvästi hypoteesin, että geneettiset tekijät vaikuttavat joidenkin lasten alttiuteen platinajohdannaisten, erityisesti sisplatiinin ja karboplatiinin, haitallisiin ototoksisiin vaikutuksiin. Nämä tutkimukset viittaavat myös hyvien ehdokasgeenivarianttien olemassaoloon, jotka todennäköisesti liittyvät tämän ototoksisuuden kehittymiseen. Useimpien näiden tutkimusten tuloksia ei kuitenkaan ole joko toistettu tai ne ovat edelleen kiistanalaisia, mikä osoittaa, että tarvitaan vahvistustutkimuksia, jotka perustuvat suurempiin otoskokoihin ja homogeenisempiin potilasryhmiin hoidon suhteen, kuten Otoplat-tutkimuksessa.