儿童癌症与听力损失相关 (OTOPLAT)

• 铂衍生物及其毒性 顺铂、卡铂和奥沙利铂是用于治疗多种癌症的主要细胞毒剂。 它们通过形成 DNA 加合物发挥细胞毒作用。 然而，它们的结构差异赋予不同的药代动力学和药效学特性，尤其是不同的毒性特征。 顺铂在所有年龄段都有肾毒性风险，在年轻成人中有四肢周围神经病变风险，在儿童中有耳毒性风险。 卡铂本质上是血液毒性的，有时是耳毒性的（尤其是在高剂量时），而奥沙利铂本质上是神经毒性的。 耳毒性是通过纯音听力计测量的，根据 Brock 分级系统从 0 级到 4 级进行评分，其中 3 级和 4 级对应于严重的耳毒性，Brock 分级系统是治疗这些儿童时测量耳毒性的参考系统，直到现在 (Brock et al., 1991) (Peters et al., 2000)。 耳毒性限制了铂衍生物在儿童中的累积剂量。 顺铂仍然是儿科肿瘤学（骨肉瘤、高危神经母细胞瘤、恶性生殖细胞肿瘤、肝母细胞瘤、髓母细胞瘤和其他脑肿瘤）的主要药物。 顺铂耳毒性相当频繁并且可能非常严重（超过 50% 的 1 级或更高级别的耳毒性；15% 的 3 级或 4 级耳毒性）（Bertolini 等人，2004 年）。 卡铂是治疗许多胚胎性肿瘤（神经母细胞瘤、成神经管细胞瘤、视网膜母细胞瘤）的重要成分，较少引起耳毒性（发生在 1 级或更高级别耳毒性的 1% 到 5% 之间），但偶尔也会引起严重的耳毒性（1% 的耳毒性） 4 级）（Jehanne 等人，2009 年）。 耳毒性也可能在治疗后数年内出现和恶化（发现卡铂耳毒性的中位时间：3.7 年），同时还没有重度听力损失恢复的病例报道（Bertolini 等人，2004 年；Jehanne 等人，2004 年）。 , 2009). 这些耳毒性现象会对儿童的社会发展和学校教育产生非常有害的后果。 奥沙利铂将被排除在这项研究之外，因为目前很少有儿童接受这种通常没有耳毒性的分子的治疗。
• 铂衍生物的解毒 谷胱甘肽 (GSH) 结合途径参与铂衍生物的解毒，并通过抑制 DNA 加合物的形成来降低其细胞毒性。 谷胱甘肽-S-转移酶 (GST) 确保与 GSH 的结合，GST 构成参与 II 期代谢的多基因酶家族，通过将亲电分子与谷胱甘肽结合使亲电子分子失活，从而促进它们的消除。 GSTP1 特别参与铂衍生物的结合。 谷胱甘肽缀合物的消除随后涉及膜转运蛋白。 这些结合物可以从靶肿瘤细胞中排出，然后通过外排膜转运蛋白，特别是 MRP2，基本上在尿液中消除（Sun et al., 2009）。 据报道，另外两种酶，硫嘌呤 S-甲基转移酶 (TPMT) 和儿茶酚 O-甲基转移酶，在其活性降低时与顺铂的毒性增加有关（Ross 等人，2009 年）。
• 易感或防止铂衍生物毒性的遗传因素 几种 GST 同工酶存在修饰其活性的多态性。 GSTM1 和 GSTT1 同工酶就是这种情况，它们可能会经历导致酶活性丧失的缺失，以及 GSTM3，其中 GSTM3*B 等位基因与顺铂诱导酶活性有关（Peters 等人， 2000）。 位于外显子 5 (A313G) +313 位置的 GSTP1 同工酶底物结合域中的 A/G 多态性诱导异亮氨酸被缬氨酸 (Ile105Val) 取代。 这种多态性相对频繁（高加索人群中约 10% 的纯合突变体）。 它会影响酶的活性，并与接受铂类化疗的患者的更好生存有关（Goekkurt 等人，2006 年；Stoehlmacher 等人，2002 年；Sun 等人，2009 年）。 这种多态性也被证明会影响铂类治疗的毒性。 例如，一项研究表明，奥沙利铂的神经毒性在 GSTP1 105Ile 等位基因纯合子受试者中比在杂合子受试者或 GSTP1 105Val 等位基因纯合子受试者中更常见（比值比 = 5.75）。 （Lecomte 等人，2006 年）。 突变等位基因的这种保护作用也已在多西紫杉醇周围神经病变（优势比 = 6.11）和顺铂对年轻男性睾丸癌的耳毒性中得到证实（Mir 等人，2009 年；Oldenburg 等人，2007 年）。

在儿童中进行的一项研究表明，GSTM1 和 GSTT1 多态性（存在至少一种无效基因型）与髓母细胞瘤治疗相关的 3 级或更高毒性的发展之间存在关联。 然而，这项研究基于一小部分儿童样本（42 名儿童，其中 19 名经历了严重的耳毒性）并且包括接受非常不同治疗的患者，无法确定与铂衍生物特别相关的毒性比例，因为一些患者还接受了大脑照射。 此外，当分析专门限于 3 级或更高级别的耳毒性时，未观察到 GST 多态性和毒性之间的这种关联。 最后，尚未在儿童中评估 GSTP1 Ile105Val 多态性的作用 (Barahmani et al., 2009)。 据我们所知，只有一项研究专门评估了 GST 多态性对儿童顺铂耳毒性的潜在影响。 该研究显示了 GSTM3*B 变体的保护作用，但没有观察到 GSTP1 105Val 等位基因对耳毒性的保护作用，如在成人中证明的神经毒性。 然而，这些发现是基于小样本量（20 名患者有耳毒性，19 名患者没有耳毒性），这些患者经历的耳毒性为 2 级（8 名患者）或 3 级（12 名患者），没有 4 级耳毒性病例（Peters等人，2000 年）。 因此，这项研究的结果需要通过一项包含更多患者、病例和对照（包括耳毒性更严重的患者）的研究来证实。 Ross 等人研究药物代谢酶，证明顺铂对儿童的耳毒性与 TPMT（rs12201199，p = 0.00022，OR = 17.0）和 COMT（rs9332377，p = 0.00018，OR = 5.5）的遗传变异之间存在高度显着的关联。 然而，由于之前没有报道过这些酶在铂衍生物解毒中的作用，这些结果需要通过其他研究来证实，特别是年龄匹配，从严重耳毒性组中排除 2 级耳毒性病例, 以及更多的对照患者 (Ross et al., 2009)。 最后，没有研究调查与儿童卡铂耳毒性有关的遗传因素。 一项关于膜转运蛋白的研究表明，位于 MRP2 (-24C>T) 转运蛋白基因启动子区域的常见多态性与对铂类化疗的更好反应相关（等位基因频率：白种人的 18%）（Cascorbi，2006 年） ；Sun 等人，2009 年）。 确定影响该基因的多态性是否也可以调节这些治疗的毒性将很有趣。 流入转运蛋白 OCT2 编码基因的多态性（c.808G>T；p.270Ala>Ser）也被证明与小鼠体内和体外相关，对顺铂肾毒性和耳毒性具有保护作用（ Ciarimboli 等人；Filipski 等人，2009 年），但这种多态性对铂耳毒性的潜在影响从未在人类身上得到证实。 因此，在我们的研究背景下研究这种多态性的潜在影响似乎非常有趣。

总之，所有这些研究都清楚地证实了这样一个假设，即遗传因素与一些儿童易受铂衍生物（尤其是顺铂和卡铂）的有害耳毒性作用有关。 这些研究还表明，可能与这种耳毒性的发展有关的良好候选基因变异的存在。 然而，大多数这些研究的结果要么没有得到重现，要么仍然存在争议，这表明需要进行基于更大样本量和治疗方面更均质患者群体的确认研究，如 Otoplat 研究。