Étude de la thérapie au sirolimus pour la prolifération segmentaire causée par l'activation somatique de PI3K
Étude pilote ouverte non randomisée sur la thérapie au sirolimus pour la prolifération segmentaire causée par l'activation somatique de PI3K
Arrière plan:
- Le spectre de prolifération liée à PIK3CA (PROS) est causé par des changements dans le gène PIK3CA. Ce gène fabrique une protéine qui communique avec d'autres protéines dans le corps pour provoquer la croissance des cellules. Les altérations de PIK3CA modifient les signaux chimiques dans le corps et provoquent une prolifération des tissus adipeux, vasculaires et autres. Le sirolimus est un médicament qui réduit les signaux envoyés par l'une des protéines de cette voie de signalisation chimique. Les chercheurs veulent savoir si le médicament sirolimus peut réduire ou stabiliser une partie de la prolifération que subissent les patients atteints de PROS.
Objectifs:
- Pour mesurer comment la prolifération des patients atteints de PROS change au fil du temps et si la prise d'un médicament appelé sirolimus peut réduire ou stabiliser la prolifération d'une personne.
Admissibilité:
- Les personnes âgées de 3 à 65 ans présentant une mutation ou une altération confirmée du gène PIK3CA dans les tissus affectés de la personne (une mutation somatique).
Concevoir:
- Les participants seront examinés avec des antécédents médicaux et un conseil génétique.
- 6 premiers mois : les participants verront leur prolifération surveillée.
- 6 prochains mois : les participants prendront du sirolimus une ou deux fois par jour.
- Les participants devront visiter la clinique plusieurs fois, et rester dans la région pendant 4 à 5 jours à chaque fois.
- Les participants auront une visite d'un mois à la clinique.
- Lors des visites à la clinique, les participants auront :
- Analyses de sang et d'urine.
- Photographies de leurs caractéristiques physiques.
- Scans, y compris une IRM et DEXA, et éventuellement des radiographies et des tomodensitogrammes.
- Pour les IRM et les tomodensitogrammes, les participants seront allongés dans une machine qui prend des photos de leur corps.
- Le DEXA implique une petite quantité de rayonnement.
- Ils peuvent avoir:
- Tests de la fonction cardiaque non invasifs.
- Tests de la fonction pulmonaire.
- Les participants subiront plusieurs analyses de sang et d'urine entre les visites.
- Les participants rempliront des sondages et tiendront un journal de leur traitement et des effets secondaires.
- Les participants peuvent consulter d'autres spécialistes de la santé ou subir d'autres tests en fonction des effets secondaires.
- Un mois après l'arrêt du médicament à l'étude, les participants auront 1 visite à la clinique.
Aperçu de l'étude
Statut
Intervention / Traitement
Description détaillée
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Maryland
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Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
- CRITÈRE D'INTÉGRATION:
- Âge : supérieur ou égal à 3 ans à inférieur ou égal à 65 ans
- Masculin ou féminin
- Mutation somatique PIK3CA confirmée
- Hypertrophie progressive mesurable, en cours de progression ou avec des antécédents cliniques de progression de prolifération
Fonction adéquate de la moelle osseuse définie comme :
- Nombre absolu de neutrophiles périphériques (ANC) supérieur ou égal à 1 500/microlitre, sauf pour les participants ayant un nombre absolu de neutrophiles (ANC) de 1 000 à 1 500, causé par une affection bénigne associée à une diminution modérée des neutrophiles connue sous le nom de neutropénie ethnique bénigne (BEN ), d ceux qui ont un ANC de 1000-1500 causé par une infection confirmée, qui se résout avec le traitement de l'infection à un niveau supérieur ou égal à 1500.
- Numération plaquettaire inférieure ou égale à 100 000/microlitre
- Hémoglobine inférieure ou égale à 10,0 g/dL
- Fonction rénale adéquate définie comme :
Une créatinine sérique basée sur l'âge comme suit :
- Âge (ans) [créatinine sérique maximale (mg/dl)]
- Inférieur ou égal à 5 [0,8 mg/dl]
- 5 moins de âge inférieur ou égal à 10 [1,0 mg/dl]
- 10 moins de 15 ans ou moins [1,2 mg/dl]
- Moins de 15 [1,5 mg/dl]
OU une clairance de la créatinine ou un DFG radio-isotopique supérieur ou égal à 70 ml/min/1,73 m2
Fonction hépatique adéquate définie comme :
- Bilirubine (somme conjuguée + non conjuguée) inférieure ou égale à 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge, et
- SGPT (ALT) inférieur ou égal à 5 x la limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge, et
- Albumine sérique supérieure ou égale à 2 g/dL.
Cholestérol LDL à jeun :
- Les patients doivent avoir un cholestérol LDL à jeun inférieur ou égal à 160 mg/j
- Toutes les femmes en âge de procréer et tous les hommes sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser une contraception efficace
- Participants adolescents (âgés de 15 à 17 ans) qui parlent couramment l'anglais et peuvent ainsi remplir les questionnaires d'auto-évaluation pédiatrique et bien communiquer avec l'équipe de l'étude, mais dont les parents et/ou le tuteur légal sont principalement hispanophones.
CRITÈRE D'EXCLUSION:
Le participant ne peut pas participer à l'étude si l'UN des éléments suivants s'applique :
- Âge inférieur à 3 ans ou supérieur à 65 ans
- Enceinte ou allaitante
- Femmes et hommes en âge de procréer sans méthode de contraception efficace (pendant le traitement et jusqu'à 12 semaines après l'arrêt du sirolimus)
- Hypersensibilité au sirolimus ou à l'un des excipients
- Tout trouble médical ou médicament actuel susceptible de nuire à la capacité de suivre le protocole d'étude de manière sûre et efficace
- Incapacité à donner un consentement éclairé
- Traitement au sirolimus au cours des 4 semaines précédentes
- Si moins de 3 mois après la chirurgie
- Malignité antérieure ou investigations en cours pour malignité
- Infections cutanées actives nécessitant des antibiotiques ou des médicaments antiviraux
- Séropositivité VHC/VHB/VIH
- Infection à VTT antérieure/active
- Pneumopathie
- Recherche sur l'exposition aux rayonnements au cours des 12 derniers mois
- Participants adultes ou participants de moins de 15 ans dont la maîtrise de l'anglais est insuffisante pour remplir les mesures de consentement éclairé et de qualité de vie
Nous proposons de limiter la participation à cette étude aux personnes ayant des compétences suffisantes en anglais pour compléter les mesures de qualité de vie que nous utiliserons sur les trois sites d'étude, car bon nombre des mesures spécifiques de qualité de vie que nous utilisons uniquement au NIH ne sont pas disponibles. dans d'autres langues.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Patients porteurs d'une mutation du gène PIK3CA traités par Sirolimus
Il s'agit d'une étude ouverte, non randomisée, à un seul bras pour le traitement des troubles de prolifération segmentaire (mutation somatique du gène PIK3CA) avec le sirolimus chez trente-neuf patients.
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Le sirolimus à faible dose sera administré quotidiennement pour atteindre des taux résiduels de 2 à 6 ng/ml.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Changement en pourcentage des tissus fibro-gras non affectés et affectés mesuré par DXA
Délai: Run-in (0-26 semaines), traitement (26-52 semaines)
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Les principales mesures des résultats utiliseront une analyse DXA quantitative de la ou des parties du corps affectées et non affectées pour démontrer un changement négatif dans la prolifération fibreuse, musculaire et/ou osseuse. Les volumes absolus de tissus affectés et non affectés à la semaine 0 (désigné X), à la semaine 26 (désigné Y) et à la semaine 52 (désigné Z) ont été comparés en prenant la différence entre la valeur moyenne obtenue pendant la période de rodage et la moyenne valeur obtenue pendant la période de traitement. Les changements de volume tissulaire (semaine 0-26 et semaine 26-52) ont été désignés « DELTA » et le pourcentage de changement « % de changement ». Le pourcentage de changement pour la période non traitée était [100(Y-X/X)] et pour la période traitée [100(Z-Y/Y)]. |
Run-in (0-26 semaines), traitement (26-52 semaines)
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Changement en pourcentage des tissus fibro-gras non affectés et affectés mesuré par IRM
Délai: Run-in (0-26 semaines), traitement (26-52 semaines)
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Le résultat a été mesuré en pourcentage de variation du volume tissulaire entre la période de traitement et la période de rodage. Pour le calcul du volume, les images de graisse IDEAL (séquence Dixon) ont été visualisées à l'aide d'un logiciel volumétrique (SliceOmatic, TomoVision, Magog, Canada). La segmentation morphologique a été réalisée par le calcul des gradients des bassins versants. Les tissus (graisse, muscle, os et vaisseau sanguin) ont été définis manuellement et un logiciel a été utilisé pour générer un substitut du volume tissulaire à l'aide de cinq tranches, avec des ajustements manuels si nécessaire. Les volumes absolus de tissu affecté et non affecté à la semaine 0 (désigné X), à la semaine 26 (désigné Y) et à la semaine 52 (désigné Z) ont été comparés. Les changements de volume tissulaire (semaine 0-26 et semaine 26-52) ont été désignés « DELTA » et le pourcentage de changement « % de changement ». Le pourcentage de changement pour la période non traitée était [100(Y-X/X)] et pour la période traitée [100(Z-Y/Y)]. |
Run-in (0-26 semaines), traitement (26-52 semaines)
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Doses moyennes de sirolimus pour atteindre la concentration plasmatique cible
Délai: Entre 6 mois et 12 mois
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Établir des algorithmes de dosage de sirolimus optimaux pour un futur ECR.
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Entre 6 mois et 12 mois
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Mesure supplémentaire de l'efficacité : évaluation de la qualité de vie
Délai: départ (0 mois) et fin de traitement (12 mois)
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L'évaluation de la qualité de vie-BREF (WHOQOL-BREF) de l'Organisation mondiale de la santé mesure quatre domaines liés à la qualité de vie (santé physique, psychologique, relations sociales et environnement) et produit à la fois des scores de domaine individuels (0-100) et un score total sur une échelle de 0 à 100 (les scores élevés indiquent une meilleure qualité de vie). Cette mesure a été utilisée pour évaluer la qualité de vie des parents au nom de leurs enfants et des sujets adultes. L'évaluation de la qualité de vie pédiatrique (PedsQL) est notée sur une échelle de 0 à 100 (des scores élevés indiquent une meilleure qualité de vie liée à la santé). Cette mesure a été utilisée pour évaluer la qualité de vie des enfants. Les résultats sont rapportés comme un changement de la qualité de vie basé sur le changement des scores de ces évaluations entre la ligne de base (temps 0 mois) et la fin du traitement (temps 12 mois). |
départ (0 mois) et fin de traitement (12 mois)
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Nombre d'hospitalisations et d'interventions chirurgicales
Délai: Run-in (0-26 semaines) et traitement (27-52 semaines)
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Suivi du nombre d'hospitalisations et d'interventions chirurgicales survenant au cours de la période de rodage et de traitement.
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Run-in (0-26 semaines) et traitement (27-52 semaines)
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Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Kim M Keppler-Noreuil, M.D., National Human Genome Research Institute (NHGRI)
Publications et liens utiles
Publications générales
- Lindhurst MJ, Parker VE, Payne F, Sapp JC, Rudge S, Harris J, Witkowski AM, Zhang Q, Groeneveld MP, Scott CE, Daly A, Huson SM, Tosi LL, Cunningham ML, Darling TN, Geer J, Gucev Z, Sutton VR, Tziotzios C, Dixon AK, Helliwell T, O'Rahilly S, Savage DB, Wakelam MJ, Barroso I, Biesecker LG, Semple RK. Mosaic overgrowth with fibroadipose hyperplasia is caused by somatic activating mutations in PIK3CA. Nat Genet. 2012 Jun 24;44(8):928-33. doi: 10.1038/ng.2332.
- Keppler-Noreuil KM, Rios JJ, Parker VE, Semple RK, Lindhurst MJ, Sapp JC, Alomari A, Ezaki M, Dobyns W, Biesecker LG. PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS): diagnostic and testing eligibility criteria, differential diagnosis, and evaluation. Am J Med Genet A. 2015 Feb;167A(2):287-95. doi: 10.1002/ajmg.a.36836. Epub 2014 Dec 31.
- Keppler-Noreuil KM, Sapp JC, Lindhurst MJ, Parker VE, Blumhorst C, Darling T, Tosi LL, Huson SM, Whitehouse RW, Jakkula E, Grant I, Balasubramanian M, Chandler KE, Fraser JL, Gucev Z, Crow YJ, Brennan LM, Clark R, Sellars EA, Pena LD, Krishnamurty V, Shuen A, Braverman N, Cunningham ML, Sutton VR, Tasic V, Graham JM Jr, Geer J Jr, Henderson A, Semple RK, Biesecker LG. Clinical delineation and natural history of the PIK3CA-related overgrowth spectrum. Am J Med Genet A. 2014 Jul;164A(7):1713-33. doi: 10.1002/ajmg.a.36552. Epub 2014 Apr 29.
- Parker VER, Keppler-Noreuil KM, Faivre L, Luu M, Oden NL, De Silva L, Sapp JC, Andrews K, Bardou M, Chen KY, Darling TN, Gautier E, Goldspiel BR, Hadj-Rabia S, Harris J, Kounidas G, Kumar P, Lindhurst MJ, Loffroy R, Martin L, Phan A, Rother KI, Widemann BC, Wolters PL, Coubes C, Pinson L, Willems M, Vincent-Delorme C; PROMISE Working Group, Vabres P, Semple RK, Biesecker LG. Safety and efficacy of low-dose sirolimus in the PIK3CA-related overgrowth spectrum. Genet Med. 2019 May;21(5):1189-1198. doi: 10.1038/s41436-018-0297-9. Epub 2018 Oct 1.
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 150120
- 15-HG-0120 (Autre identifiant: National Institutes of Health)
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