Estudo da terapia com Sirolimus para supercrescimento segmentar causado pela ativação somática de PI3K
Estudo piloto aberto não randomizado da terapia com Sirolimus para supercrescimento segmentar causado pela ativação somática de PI3K
Fundo:
- O espectro de supercrescimento relacionado a PIK3CA (PROS) é causado por alterações no gene PIK3CA. Este gene produz uma proteína que se comunica com outras proteínas do corpo para fazer com que as células cresçam. Alterações no PIK3CA alteram os sinais químicos no corpo e causam supercrescimento em tecidos adiposos, vasculares e outros. Sirolimo é um medicamento que reduz os sinais enviados por uma das proteínas dessa via de sinalização química. Os pesquisadores querem saber se o medicamento sirolimus pode reduzir ou estabilizar parte do supercrescimento que os pacientes com PROS experimentam.
Objetivos.
- Para medir como o supercrescimento de pacientes com PROS muda ao longo do tempo e se tomar um medicamento chamado sirolimus pode reduzir ou estabilizar o supercrescimento de uma pessoa.
Elegibilidade:
- Pessoas de 3 a 65 anos de idade com uma mutação confirmada ou alteração do gene PIK3CA nos tecidos afetados da pessoa (uma mutação somática).
Projeto:
- Os participantes serão examinados com histórico médico e aconselhamento genético.
- Primeiros 6 meses: Os participantes terão seu supercrescimento monitorado.
- Próximos 6 meses: Os participantes tomarão sirolimus uma ou duas vezes por dia.
- Os participantes terão que visitar a clínica várias vezes e permanecer na área por 4 a 5 dias cada vez.
- Os participantes terão uma visita de um mês à clínica.
- Durante as visitas clínicas, os participantes terão:
- Exames de sangue e urina.
- Fotografias de suas características físicas.
- Varreduras, incluindo uma ressonância magnética e DEXA, e possivelmente raios-x e tomografias computadorizadas.
- Para os exames de ressonância magnética e tomografia computadorizada, os participantes ficarão deitados em uma máquina que tira fotos de seus corpos.
- O DEXA envolve uma pequena quantidade de radiação.
- Eles podem ter:
- Testes de função cardíaca não invasivos.
- Testes de função pulmonar.
- Os participantes farão vários exames de sangue e urina entre as visitas.
- Os participantes irão preencher pesquisas e manter um diário de seu tratamento e efeitos colaterais.
- Os participantes podem visitar outros especialistas em saúde ou passar por outros testes com base nos efeitos colaterais.
- Um mês após a interrupção do medicamento do estudo, os participantes terão 1 consulta clínica.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
- CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
- Idade: maior ou igual a 3 anos a menor ou igual a 65 anos
- Masculino ou feminino
- Mutação somática PIK3CA confirmada
- Supercrescimento progressivo mensurável, em progressão atual ou com história clínica de progressão de crescimento excessivo
Função adequada da medula óssea definida como:
- Contagem absoluta de neutrófilos periféricos (ANC) maior ou igual a 1500/microlitro, exceto para aqueles participantes com contagem absoluta de neutrófilos (ANC) de 1000-1500, causada por uma condição benigna associada a neutrófilos moderadamente diminuídos conhecida como Neutropenia Étnica Benigna (BEN ), d aqueles que têm uma CAN de 1.000-1.500 causada por uma infecção confirmada, que se resolve com o tratamento da infecção para maior ou igual a 1.500.
- Contagem de plaquetas menor ou igual a 100.000/microlitro
- Hemoglobina menor ou igual a 10,0 gm/dL
- Função Renal Adequada Definida como:
Uma creatinina sérica com base na idade, como segue:
- Idade (anos) [Creatinina sérica máxima (mg/dl)]
- Menor ou igual a 5 [0,8 mg/dl]
- 5 menos que idade menor ou igual a 10 [1,0 mg/dl]
- 10 anos menor que idade menor ou igual a 15 [1,2 mg/dl]
- Menos de 15 [1,5 mg/dl]
OU uma depuração de creatinina ou radioisótopo GFR maior ou igual a 70ml/min/1,73 m2
Função hepática adequada definida como:
- Bilirrubina (soma de conjugado + não conjugado) menor ou igual a 1,5 x limite superior do normal (LSN) para idade, e
- SGPT (ALT) menor ou igual a 5 x limite superior do normal (LSN) para a idade, e
- Albumina sérica maior ou igual a 2 g/dL.
Colesterol LDL em jejum:
- Os pacientes devem ter um colesterol LDL em jejum menor ou igual a 160 mg/d
- Todas as mulheres com potencial para engravidar e todos os homens sexualmente ativos devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes
- Participantes adolescentes (15-17 anos) que são fluentes em inglês e podem, assim, preencher os questionários de autorrelato pediátrico e se comunicar bem com a equipe do estudo, mas cujos pais e/ou responsáveis legais falam principalmente espanhol.
CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:
O participante não pode entrar no estudo se QUALQUER uma das seguintes situações se aplicar:
- Idade inferior a 3 anos ou superior a 65 anos
- Grávida ou amamentando
- Mulheres e homens em idade reprodutiva sem um método contraceptivo eficaz (durante o tratamento e até 12 semanas após a descontinuação do sirolimus)
- Hipersensibilidade ao sirolimo ou a qualquer um dos excipientes
- Qualquer distúrbio médico atual ou medicação que possa prejudicar a capacidade de seguir o protocolo do estudo com segurança e eficácia
- Incapacidade de dar consentimento informado
- Tratamento com Sirolimus nas últimas 4 semanas
- Se menos de 3 meses após a cirurgia
- Malignidade anterior ou investigações em andamento para malignidade
- Infecções cutâneas ativas que requerem antibióticos ou medicamentos antivirais
- Soropositividade HCV/HBV/HIV
- Infecção prévia/ativa por MTB
- Pneumonia
- Pesquise a exposição à radiação nos últimos 12 meses
- Participantes adultos ou participantes com menos de 15 anos de idade com proficiência insuficiente em inglês para preencher o consentimento informado e medidas de qualidade de vida
Propomos restringir a participação neste estudo àqueles com habilidades suficientes no idioma inglês para concluir as medidas de qualidade de vida que empregaremos nos três locais de estudo, pois muitas das medidas específicas de qualidade de vida que estamos empregando apenas no NIH não estão disponíveis em outras línguas.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Pacientes com mutação no gene PIK3CA tratados com Sirolimus
Este é um estudo de braço único, não randomizado e aberto para o tratamento de distúrbios de supercrescimento segmentar (mutação somática do gene PIK3CA) com Sirolimus em trinta e nove pacientes.
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Sirolimus em dose baixa será administrado diariamente para atingir níveis mínimos de 2-6 ng/ml.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Alteração percentual em tecido fibrogorduroso não afetado e afetado medido por DXA
Prazo: Run-in (0-26 semanas), tratamento (26-52 semanas)
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As medidas de resultados primários usarão varredura DXA quantitativa da(s) parte(s) corporal(is) afetada(s) e não afetada(s) para demonstrar alteração negativa no supercrescimento fibrogorduroso, muscular e/ou ósseo. Os volumes absolutos de tecido afetado e não afetado na semana 0 (designado X), semana 26 (designado Y) e semana 52 (designado Z) foram comparados tomando a diferença entre o valor médio obtido durante o período inicial e a média valor obtido durante o período de tratamento. As alterações no volume do tecido (semana 0-26 e semana 26-52) foram designadas "DELTA" e a variação percentual "% Alteração". A variação percentual para o período não tratado foi [100(Y-X/X)], e para o período tratado [100(Z-Y/Y)]. |
Run-in (0-26 semanas), tratamento (26-52 semanas)
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Alteração percentual em tecido fibrogorduroso não afetado e afetado medido por ressonância magnética
Prazo: Run-in (0-26 semanas), tratamento (26-52 semanas)
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O resultado foi medido como uma variação percentual no volume do tecido entre o período de tratamento e o período inicial. Para o cálculo do volume, imagens de gordura IDEAL (sequência de Dixon) foram visualizadas usando software volumétrico (SliceOmatic, TomoVision, Magog, Canadá). A segmentação da morfologia foi realizada através do cálculo de gradientes de bacias hidrográficas. Os tecidos (gordura, músculo, osso e vasos sanguíneos) foram definidos manualmente e um software foi usado para gerar um substituto do volume de tecido usando cinco fatias, com ajustes manuais quando necessário. Os volumes absolutos de tecido afetado e não afetado na semana 0 (designado X), semana 26 (designado Y) e semana 52 (designado Z) foram comparados. As alterações no volume do tecido (semana 0-26 e semana 26-52) foram designadas "DELTA" e a variação percentual "% Alteração". A variação percentual para o período não tratado foi [100(Y-X/X)], e para o período tratado [100(Z-Y/Y)]. |
Run-in (0-26 semanas), tratamento (26-52 semanas)
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Doses Médias de Sirolimus para Atingir a Concentração Plasmática Alvo
Prazo: Entre 6 meses e 12 meses
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Estabelecer algoritmos de dosagem de sirolimus ideais para um RCT futuro.
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Entre 6 meses e 12 meses
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Medida Adicional de Eficácia: Avaliação da Qualidade de Vida
Prazo: linha de base (0 meses) e final do tratamento (12 meses)
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A avaliação da Qualidade de Vida-BREF da Organização Mundial da Saúde (WHOQOL-BREF) mede quatro domínios relacionados à qualidade de vida (saúde física, psicológica, relações sociais e meio ambiente) e produz pontuações de domínio individual (0-100) uma pontuação total em uma escala de 0-100 (pontuações altas indicam melhor qualidade de vida). Esta medida foi utilizada para avaliar a qualidade de vida dos pais em relação aos seus filhos e adultos. A avaliação da Qualidade de Vida Pediátrica (PedsQL) é pontuada em uma escala de 0 a 100 (pontuações altas indicam uma melhor qualidade de vida relacionada à saúde). Esta medida foi utilizada para avaliar a qualidade de vida das crianças. Os resultados são relatados como uma mudança na qualidade de vida com base na mudança nas pontuações dessas avaliações entre a linha de base (tempo 0 meses) e o final do tratamento (tempo 12 meses). |
linha de base (0 meses) e final do tratamento (12 meses)
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Número de internações e intervenções cirúrgicas
Prazo: Run-in (0-26 semanas) e tratamento (27-52 semanas)
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Número rastreado de hospitalizações e intervenções cirúrgicas ocorridas ao longo do período inicial e de tratamento.
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Run-in (0-26 semanas) e tratamento (27-52 semanas)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Kim M Keppler-Noreuil, M.D., National Human Genome Research Institute (NHGRI)
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Lindhurst MJ, Parker VE, Payne F, Sapp JC, Rudge S, Harris J, Witkowski AM, Zhang Q, Groeneveld MP, Scott CE, Daly A, Huson SM, Tosi LL, Cunningham ML, Darling TN, Geer J, Gucev Z, Sutton VR, Tziotzios C, Dixon AK, Helliwell T, O'Rahilly S, Savage DB, Wakelam MJ, Barroso I, Biesecker LG, Semple RK. Mosaic overgrowth with fibroadipose hyperplasia is caused by somatic activating mutations in PIK3CA. Nat Genet. 2012 Jun 24;44(8):928-33. doi: 10.1038/ng.2332.
- Keppler-Noreuil KM, Rios JJ, Parker VE, Semple RK, Lindhurst MJ, Sapp JC, Alomari A, Ezaki M, Dobyns W, Biesecker LG. PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS): diagnostic and testing eligibility criteria, differential diagnosis, and evaluation. Am J Med Genet A. 2015 Feb;167A(2):287-95. doi: 10.1002/ajmg.a.36836. Epub 2014 Dec 31.
- Keppler-Noreuil KM, Sapp JC, Lindhurst MJ, Parker VE, Blumhorst C, Darling T, Tosi LL, Huson SM, Whitehouse RW, Jakkula E, Grant I, Balasubramanian M, Chandler KE, Fraser JL, Gucev Z, Crow YJ, Brennan LM, Clark R, Sellars EA, Pena LD, Krishnamurty V, Shuen A, Braverman N, Cunningham ML, Sutton VR, Tasic V, Graham JM Jr, Geer J Jr, Henderson A, Semple RK, Biesecker LG. Clinical delineation and natural history of the PIK3CA-related overgrowth spectrum. Am J Med Genet A. 2014 Jul;164A(7):1713-33. doi: 10.1002/ajmg.a.36552. Epub 2014 Apr 29.
- Parker VER, Keppler-Noreuil KM, Faivre L, Luu M, Oden NL, De Silva L, Sapp JC, Andrews K, Bardou M, Chen KY, Darling TN, Gautier E, Goldspiel BR, Hadj-Rabia S, Harris J, Kounidas G, Kumar P, Lindhurst MJ, Loffroy R, Martin L, Phan A, Rother KI, Widemann BC, Wolters PL, Coubes C, Pinson L, Willems M, Vincent-Delorme C; PROMISE Working Group, Vabres P, Semple RK, Biesecker LG. Safety and efficacy of low-dose sirolimus in the PIK3CA-related overgrowth spectrum. Genet Med. 2019 May;21(5):1189-1198. doi: 10.1038/s41436-018-0297-9. Epub 2018 Oct 1.
Links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 150120
- 15-HG-0120 (Outro identificador: National Institutes of Health)
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