체세포 PI3K 활성화에 의한 분절 과증식에 대한 Sirolimus 요법에 관한 연구
체세포 PI3K 활성화로 인한 분절 과증식에 대한 시롤리무스 요법의 비무작위 오픈 라벨 파일럿 연구
배경:
- PIK3CA 관련 과성장 스펙트럼(PROS)은 PIK3CA 유전자의 변화로 인해 발생합니다. 이 유전자는 신체의 다른 단백질과 소통하여 세포를 성장시키는 단백질을 만듭니다. PIK3CA의 변형은 신체의 화학적 신호를 변경하고 지방, 혈관 및 기타 조직의 과성장을 유발합니다. Sirolimus는 이 화학적 신호 경로에서 단백질 중 하나가 보낸 신호를 감소시키는 약물입니다. 연구자들은 시롤리무스라는 약물이 PROS 환자가 경험하는 일부 과증식을 감소시키거나 안정화시킬 수 있는지 알아보고자 합니다.
목표:
- PROS 환자의 과성장이 시간 경과에 따라 어떻게 변하는지, 시롤리무스라는 약물을 복용하면 과성장을 줄이거나 안정화시킬 수 있는지 여부를 측정합니다.
적임:
- 영향을 받은 조직에서 PIK3CA 유전자의 돌연변이 또는 변경(체세포 돌연변이)이 확인된 3~65세의 사람.
설계:
- 참가자는 병력 및 유전 상담을 통해 선별됩니다.
- 처음 6개월: 참가자는 과성장을 모니터링합니다.
- 다음 6개월: 참가자는 시롤리무스를 하루에 한두 번 복용합니다.
- 참가자는 클리닉을 여러 번 방문해야 하며 매번 4~5일 동안 해당 지역에 머물러야 합니다.
- 참가자는 한 달 동안 병원을 방문하게 됩니다.
- 클리닉을 방문하는 동안 참가자는 다음을 갖게 됩니다.
- 혈액 및 소변 검사.
- 신체 특징 사진.
- MRI 및 DEXA를 포함한 스캔, 가능하면 X-레이 및 CT 스캔.
- MRI 및 CT 스캔의 경우 참가자는 신체 사진을 찍는 기계에 누워 있습니다.
- DEXA에는 소량의 방사선이 포함됩니다.
- 그들은 다음을 가질 수 있습니다:
- 비침습적 심장 기능 검사.
- 폐 기능 검사.
- 참가자는 방문 사이에 여러 혈액 및 소변 검사를 받게 됩니다.
- 참가자는 설문 조사를 완료하고 치료 및 부작용에 대한 일기를 작성합니다.
- 참가자는 다른 건강 전문가를 방문하거나 부작용에 따라 다른 검사를 받을 수 있습니다.
- 연구 약물 중단 1개월 후, 참가자는 1회 클리닉 방문을 하게 됩니다.
연구 개요
상세 설명
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Maryland
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Bethesda, Maryland, 미국, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
- 포함 기준:
- 연령: 3세 이상 65세 이하
- 남성 또는 여성
- PIK3CA 체세포 돌연변이 확인
- 현재 진행 중이거나 과증식 진행의 임상 병력이 있는 측정 가능한 진행성 과증식
적절한 골수 기능은 다음과 같이 정의됩니다.
- BEN으로 알려진 중등도의 호중구 감소와 관련된 양성 상태로 인해 절대 호중구 수(ANC)가 1000-1500인 참가자를 제외하고 1500/마이크로리터 이상의 말초 절대 호중구 수(ANC) ), d 확인된 감염으로 인해 ANC가 1000-1500이고 감염 치료로 1500 이상으로 해결되는 사람.
- 100,000/마이크로리터 이하의 혈소판 수
- 헤모글로빈 10.0gm/dL 이하
- 적절한 신장 기능은 다음과 같이 정의됩니다.
연령에 따른 혈청 크레아티닌은 다음과 같습니다.
- 연령(세) [최대 혈청 크레아티닌(mg/dl)]
- 5 이하 [0.8 mg/dl]
- 5 미만 연령 10 이하 [1.0 mg/dl]
- 10세 이하 15세 이하 [1.2 mg/dl]
- 15[1.5mg/dl] 미만
또는 70ml/min/1.73m2 이상의 크레아티닌 청소율 또는 방사성동위원소 GFR
적절한 간 기능은 다음과 같이 정의됩니다.
- 연령에 대한 정상 상한(ULN)의 1.5배 이하인 빌리루빈(결합 + 비결합의 합), 그리고
- SGPT(ALT)는 연령에 대한 정상 상한(ULN)의 5배 이하, 그리고
- 혈청 알부민 2g/dL 이상.
단식 LDL 콜레스테롤:
- 환자는 공복 시 LDL 콜레스테롤이 160mg/d 이하여야 합니다.
- 임신 가능성이 있는 모든 여성과 성적으로 활동적인 모든 남성 환자는 효과적인 피임법 사용에 동의해야 합니다.
- 영어에 능통하여 소아 자기 보고 설문지를 작성하고 연구 팀과 원활하게 의사소통할 수 있지만 부모 및/또는 법적 보호자가 주로 스페인어를 사용하는 청소년(15-17세) 참가자.
제외 기준:
참가자는 다음 중 하나라도 해당되는 경우 연구에 참가할 수 없습니다.
- 3세 미만 또는 65세 이상
- 임신 또는 모유 수유
- 효과적인 피임 방법이 없는 가임기 여성 및 남성(치료 중 및 시롤리무스 중단 후 최대 12주)
- 시롤리무스 또는 부형제에 대한 과민증
- 연구 프로토콜을 안전하고 효과적으로 수행하는 능력을 손상시킬 가능성이 있는 현재의 모든 의학적 장애 또는 약물
- 정보에 입각한 동의를 제공할 수 없음
- 이전 4주 동안 Sirolimus 치료
- 수술 후 3개월 미만인 경우
- 이전 악성 종양 또는 악성 종양에 대한 진행 중인 조사
- 항생제 또는 항바이러스제가 필요한 활동성 피부 감염
- HCV/HBV/HIV 혈청양성
- 이전/활성 MTB 감염
- 폐렴
- 지난 12개월 이내에 조사된 방사선 노출
- 성인 참가자 또는 사전 동의 및 삶의 질 측정을 완료하기 위한 영어 능력이 부족한 15세 미만 참가자
우리는 NIH에서만 채택하고 있는 특정 삶의 질 측정의 많은 부분을 사용할 수 없기 때문에 세 연구 사이트 모두에서 사용할 삶의 질 측정을 완료하기에 충분한 영어 능력을 가진 사람으로 이 연구 참여를 제한할 것을 제안합니다. 다른 언어로.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: Sirolimus로 치료받은 PIK3CA 유전자 변이 환자
이것은 39명의 환자를 대상으로 Sirolimus를 사용한 분절형 과성장 장애(체세포 PIK3CA 유전자 돌연변이) 치료를 위한 단일군, 비무작위, 공개 라벨 연구입니다.
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저용량 시롤리무스는 2-6 ng/ml의 최저 수준을 달성하기 위해 매일 투여될 것입니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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DXA로 측정한 영향을 받지 않은 섬유지방 조직과 영향을 받은 섬유지방 조직의 백분율 변화
기간: 초기(0-26주), 치료(26-52주)
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1차 결과 측정은 영향을 받은 신체 부위와 영향을 받지 않은 신체 부위(들)의 정량적 DXA 스캔을 사용하여 섬유지방, 근육 및/또는 뼈 과성장의 부정적인 변화를 입증합니다. 0주(X로 지정), 26주(Y로 지정) 및 52주(Z로 지정)에서 영향을 받은 조직과 영향을 받지 않은 조직의 절대 부피를 준비 기간 동안 얻은 평균값과 평균값 간의 차이를 취하여 비교했습니다. 치료 기간 동안 얻은 가치. 조직 부피 변화(0-26주 및 26-52주)를 "DELTA"로 지정하고 백분율 변화를 "% 변화"로 지정했습니다. 미처리 기간의 변화율은 [100(Y-X/X)], 치료 기간의 변화율은 [100(Z-Y/Y)]였습니다. |
초기(0-26주), 치료(26-52주)
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MRI 스캔으로 측정한 영향을 받지 않은 섬유지방 조직과 영향을 받은 섬유지방 조직의 백분율 변화
기간: 초기(0-26주), 치료(26-52주)
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결과는 치료 기간과 도입 기간 사이의 조직 부피의 백분율 변화로 측정되었습니다. 체적 계산을 위해 체적 소프트웨어(SliceOmatic, TomoVision, Magog, Canada)를 사용하여 IDEAL 지방(Dixon 시퀀스) 이미지를 시각화했습니다. 유역 기울기 계산을 통해 형태 분할을 수행했습니다. 조직(지방, 근육, 뼈 및 혈관)을 수동으로 정의하고 소프트웨어를 사용하여 필요한 경우 수동 조정과 함께 5개의 슬라이스를 사용하여 조직 부피의 대체물을 생성했습니다. 0주(X로 지정), 26주(Y로 지정) 및 52주(Z로 지정)에서 영향을 받은 조직과 영향을 받지 않은 조직의 절대 부피를 비교했습니다. 조직 부피 변화(0-26주 및 26-52주)를 "DELTA"로 지정하고 백분율 변화를 "% 변화"로 지정했습니다. 미처리 기간의 변화율은 [100(Y-X/X)], 치료 기간의 변화율은 [100(Z-Y/Y)]였습니다. |
초기(0-26주), 치료(26-52주)
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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목표 혈장 농도를 달성하기 위한 평균 Sirolimus 용량
기간: 6개월에서 12개월 사이
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향후 RCT를 위한 최적의 시롤리무스 투여 알고리즘을 확립합니다.
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6개월에서 12개월 사이
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추가 효능 측정: 삶의 질 평가
기간: 기준선(0개월) 및 치료 종료(12개월)
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세계보건기구 삶의 질-BREF(WHOQOL-BREF) 평가는 삶의 질과 관련된 네 가지 영역(신체적 건강, 심리적, 사회적 관계 및 환경)을 측정하고 개별 영역 점수(0-100)와 0-100 척도(높은 점수는 더 나은 삶의 질을 나타냄). 이 척도는 자녀와 성인을 대신하여 부모의 삶의 질을 평가하는 데 사용되었습니다. 소아 삶의 질(PedsQL) 평가는 0-100 척도로 점수가 매겨집니다(높은 점수는 더 나은 건강 관련 삶의 질을 나타냄). 이 측정은 어린이의 삶의 질을 평가하는 데 사용되었습니다. 결과는 기준선(시간 0개월)과 치료 종료(시간 12개월) 사이의 이러한 평가의 점수 변화를 기반으로 삶의 질 변화로 보고됩니다. |
기준선(0개월) 및 치료 종료(12개월)
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입원 및 수술 중재 횟수
기간: 도입(0~26주) 및 치료(27~52주)
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도입 및 치료 기간 동안 발생하는 입원 및 수술 개입의 추적된 수.
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도입(0~26주) 및 치료(27~52주)
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Kim M Keppler-Noreuil, M.D., National Human Genome Research Institute (NHGRI)
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Lindhurst MJ, Parker VE, Payne F, Sapp JC, Rudge S, Harris J, Witkowski AM, Zhang Q, Groeneveld MP, Scott CE, Daly A, Huson SM, Tosi LL, Cunningham ML, Darling TN, Geer J, Gucev Z, Sutton VR, Tziotzios C, Dixon AK, Helliwell T, O'Rahilly S, Savage DB, Wakelam MJ, Barroso I, Biesecker LG, Semple RK. Mosaic overgrowth with fibroadipose hyperplasia is caused by somatic activating mutations in PIK3CA. Nat Genet. 2012 Jun 24;44(8):928-33. doi: 10.1038/ng.2332.
- Keppler-Noreuil KM, Rios JJ, Parker VE, Semple RK, Lindhurst MJ, Sapp JC, Alomari A, Ezaki M, Dobyns W, Biesecker LG. PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS): diagnostic and testing eligibility criteria, differential diagnosis, and evaluation. Am J Med Genet A. 2015 Feb;167A(2):287-95. doi: 10.1002/ajmg.a.36836. Epub 2014 Dec 31.
- Keppler-Noreuil KM, Sapp JC, Lindhurst MJ, Parker VE, Blumhorst C, Darling T, Tosi LL, Huson SM, Whitehouse RW, Jakkula E, Grant I, Balasubramanian M, Chandler KE, Fraser JL, Gucev Z, Crow YJ, Brennan LM, Clark R, Sellars EA, Pena LD, Krishnamurty V, Shuen A, Braverman N, Cunningham ML, Sutton VR, Tasic V, Graham JM Jr, Geer J Jr, Henderson A, Semple RK, Biesecker LG. Clinical delineation and natural history of the PIK3CA-related overgrowth spectrum. Am J Med Genet A. 2014 Jul;164A(7):1713-33. doi: 10.1002/ajmg.a.36552. Epub 2014 Apr 29.
- Parker VER, Keppler-Noreuil KM, Faivre L, Luu M, Oden NL, De Silva L, Sapp JC, Andrews K, Bardou M, Chen KY, Darling TN, Gautier E, Goldspiel BR, Hadj-Rabia S, Harris J, Kounidas G, Kumar P, Lindhurst MJ, Loffroy R, Martin L, Phan A, Rother KI, Widemann BC, Wolters PL, Coubes C, Pinson L, Willems M, Vincent-Delorme C; PROMISE Working Group, Vabres P, Semple RK, Biesecker LG. Safety and efficacy of low-dose sirolimus in the PIK3CA-related overgrowth spectrum. Genet Med. 2019 May;21(5):1189-1198. doi: 10.1038/s41436-018-0297-9. Epub 2018 Oct 1.
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시롤리무스에 대한 임상 시험
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Aadi Bioscience, Inc.마케팅 승인TSC1 | TSC2 | 페코마, 악성 | mTOR 경로 이상
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Meril Life Sciences Pvt. Ltd.Lifecare Institute of Medical Sciences and Research Ahmedabad Gujarat India완전한
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University of Texas Southwestern Medical CenterUniversity of Maryland, Baltimore; National Institute on Aging (NIA)모병
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Nanjing First Hospital, Nanjing Medical University빼는
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University of WashingtonAadi Bioscience, Inc.종료됨
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Instituto Nacional de Cardiologia Ignacio Chavez모병
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Concept Medical Inc.완전한