Injections de toxine botulique A chez les patients atteints du syndrome de Fowler

Titre complet : Étude pilote ouverte pour traiter les femmes souffrant de rétention urinaire chronique ou de dysfonctionnement de la miction en raison d'un trouble primaire de la relaxation du sphincter (syndrome de Fowler) avec des injections urétrales ambulatoires de toxine botulique A (BoNT-A).

Titre court : Injections de toxine botulique A chez les patients atteints du syndrome de Fowler Justification : Le service d'uro-neurologie de l'Hôpital national de neurologie et de neurochirurgie attire chaque année environ 300 nouvelles patientes atteintes de rétention urinaire venant de tout le Royaume-Uni. Une étude rétrospective a montré que le diagnostic le plus courant était une anomalie primaire du sphincter urétral strié ou syndrome de Fowler. Le syndrome de Fowler (SF) est dû à un trouble musculaire intrinsèque provoquant un état de contraction constante du muscle et est reconnu par électromyographie à l'aiguille (EMG) du muscle strié. Dans la description originale, l'anomalie EMG était fréquemment observée chez les femmes présentant des caractéristiques cliniques d'ovaires polykystiques, ce qui a conduit à l'hypothèse que l'anomalie électromyographique était la conséquence d'une anomalie hormonale, car on sait que le sphincter urinaire féminin est hormonalement dépendant. On pense que l'activité EMG anormale en cours entraîne une contraction soutenue et involontaire du sphincter qui a pour effet secondaire d'inhiber la contraction du détrusor.

Un diagnostic de SF est posé en trouvant l'activité anormale caractéristique sur l'enregistrement EMG, mais les résultats d'un profil de pression urétrale anormalement élevé et d'un élargissement du muscle sphincter urétral strié à l'échographie se sont révélés être des investigations supplémentaires précieuses. Le seul traitement trouvé à ce jour pour restaurer la miction est la neuromodulation sacrée. Il s'agit d'une intervention chirurgicale coûteuse et gourmande en ressources, sujette à un taux de reprise élevé (53 %). Une option de prise en charge alternative serait bien accueillie tant par les patients que par les professionnels de santé.

L'injection sphinctérienne de toxine botulique A (BoNT-A) a d'abord été utilisée pour traiter la dyssynergie du sphincter du détrusor suite à une lésion médullaire lorsqu'une activité EMG inopportune mais qualitativement normale se produit dans le sphincter avec contraction du détrusor. Cependant, certaines publications récentes ont rapporté une restauration de la fonction du détrusor après des injections sphinctériennes de toxine botulique A chez des femmes atteintes de maladies non neurologiques, bien que des détails insuffisants soient donnés dans ces articles pour savoir si les patientes avaient un SF. Bien que Fowler ait utilisé des injections de toxine botulique dans le sphincter il y a 15 ans pour tenter de traiter cette affection, il a alors été conclu que l'intervention n'était pas efficace. C'est peut-être parce qu'une dose beaucoup plus faible a été utilisée par rapport aux études réussies récemment rapportées, dans lesquelles 100 U de Botox® ont été utilisées.

Objectifs : Le but de cette étude pilote ouverte à petite échelle est d'obtenir des données sur la réponse des femmes ayant un diagnostic définitif de SF après une injection de 100 U de Botox® (BoNT-A) dans le sphincter urétral strié. S'il existe des preuves d'une réponse positive, les données constitueront la base d'une future étude à grande échelle, contrôlée par placebo et financée par une subvention.

Méthode : 5 femmes présentant une rétention urinaire complète due à l'anomalie de relaxation du sphincter démontrée comme caractéristique du FS et 5 femmes présentant la même anomalie du sphincter mais avec une miction obstruée seront étudiées en détail pour documenter la gravité et l'étendue de leur dysfonctionnement sphincter-vesical.

L'évaluation pré-thérapeutique comprendra les investigations standard appropriées pour les femmes présentant une rétention urinaire complète ou une miction obstruée qui se sont révélées caractéristiques anormales dans le SF. Il s'agit du débit urinaire (en cas de miction), de la cystométrie, du profil de pression urétrale, du volume du sphincter. Le diagnostic définitif repose sur les résultats de l'EMG sphinctérien et comme ce test est inconfortable, il sera possible de combiner l'enregistrement EMG nécessaire avec l'injection du Botox® si le patient consent à entrer dans l'étude.

Le traitement par injection sera une procédure ambulatoire (estimée à moins de 15 minutes) : après 1 ml de lidocaïne à 1 % ou 2 % injectée de part et d'autre de l'orifice urétral, 100 U de Botox® dissous dans 2 ml de solution saline seront injectés, 1 ml le chaque côté dans le sphincter urétral strié sous contrôle EMG.

L'effet de BoNT-A injecté dans d'autres muscles striés est connu pour avoir un début dans les 3-4 jours et une durée d'action de 6 semaines. Les patients seront donc suivis à 1, 4 et 10 semaines après le traitement avec débitmétrie et volumes résiduels échographiques et questionnaire IPSS. Les investigations pré-intervention de cystométrie, débit urinaire (si miction) et volume résiduel mesuré par échographie, profil de pression urétrale seront répétées à 4 semaines. L'EMG sphinctérienne ne sera répétée que chez les patientes qui ont montré une réponse hautement significative, c'est-à-dire la restauration de la contraction du détrusor chez les femmes qui avaient auparavant une rétention urinaire complète ou l'élimination du volume résiduel post-mictionnel chez les femmes ayant une miction obstruée.

Mesures des résultats Primaire

• Amélioration des débits urinaires (tels qu'évalués par débitmétrie urinaire et mesurés en ml/sec) de plus de 50 % après la toxine botulique par rapport à la valeur initiale chez les femmes souffrant d'obstruction mictionnelle
• Restauration de la miction (oui ou non) après toxine botulique chez les femmes en rétention urinaire complète

Secondaire

• Amélioration de l'urine résiduelle post-mictionnelle (telle qu'évaluée par scanner de la vessie et mesurée en ml) par rapport à la ligne de base après la toxine botulique. Une réduction à moins de 100 ml serait considérée comme cliniquement significative.
• Amélioration des symptômes du bas appareil urinaire évaluée par une amélioration des scores au questionnaire IPSS (International Prostate Symptom score)