Iniekcje toksyny botulinowej A u pacjentów z zespołem Fowlera

Pełny tytuł: Otwarte badanie pilotażowe dotyczące leczenia kobiet z przewlekłym zatrzymaniem moczu lub zaburzeniami oddawania moczu spowodowanymi pierwotnym zaburzeniem relaksacji zwieraczy (zespół Fowlera) za pomocą ambulatoryjnych iniekcji toksyny botulinowej typu A (BoNT-A) do cewki moczowej.

Krótki tytuł: Zastrzyki z toksyny botulinowej A u pacjentów z zespołem Fowlera Uzasadnienie: Oddział Uro-Neurologii w Narodowym Szpitalu Neurologii i Neurochirurgii przyciąga rocznie około 300 nowych pacjentek z zatrzymaniem moczu skierowanych z całej Wielkiej Brytanii. Badanie retrospektywne wykazało, że najczęstszą diagnozą była pierwotna nieprawidłowość prążkowanego zwieracza cewki moczowej lub zespół Fowlera. Zespół Fowlera (FS) jest spowodowany wewnętrznym zaburzeniem mięśni powodującym, że mięsień jest w stanie ciągłego skurczu i jest rozpoznawany przez elektromiografię igłową (EMG) mięśnia poprzecznie prążkowanego. W pierwotnym opisie nieprawidłowość EMG często obserwowano u kobiet z klinicznymi cechami policystycznych jajników, co prowadzi do hipotezy, że nieprawidłowość elektromiograficzna była konsekwencją nieprawidłowości hormonalnej, ponieważ wiadomo, że zwieracz cewki moczowej u kobiety jest hormonozależny. Uważa się, że utrzymująca się nieprawidłowa aktywność EMG prowadzi do trwałego i mimowolnego skurczu zwieracza, który ma drugorzędny efekt hamowania skurczu wypieracza.

Rozpoznanie FS stawia się na podstawie stwierdzenia charakterystycznej nieprawidłowej aktywności w zapisie EMG, ale wykazano, że dodatkowymi cennymi badaniami są wyniki nienormalnie podwyższonego profilu ciśnienia w cewce moczowej i powiększenia mięśnia zwieracza prążkowanego cewki moczowej w badaniu ultrasonograficznym. Jedynym dotychczas znalezionym sposobem leczenia przywracającym mikcję jest neuromodulacja kości krzyżowej. Jest to kosztowna, kosztowna interwencja chirurgiczna, podlegająca wysokiemu wskaźnikowi rewizji (53%). Alternatywna opcja postępowania byłaby mile widziana zarówno przez pacjentów, jak i pracowników służby zdrowia.

Wstrzyknięcie do zwieracza toksyny botulinowej A (BoNT-A) zostało po raz pierwszy zastosowane w leczeniu dyssynergii zwieracza wypieracza po urazie kręgosłupa, gdy w nieodpowiednim czasie, ale jakościowo normalna aktywność EMG występuje w zwieraczu ze skurczem wypieracza. Jednak niektóre niedawne publikacje donoszą o przywróceniu funkcji wypieracza po wstrzyknięciu do zwieracza toksyny botulinowej A u kobiet ze schorzeniami nieneurologicznymi, chociaż nie podano w nich wystarczających szczegółów, aby stwierdzić, czy pacjentki miały FS. Chociaż Fowler stosował zastrzyki z toksyny botulinowej zwieracza 15 lat temu, próbując wyleczyć ten stan, uznano wówczas, że interwencja nie była skuteczna. Stało się tak prawdopodobnie dlatego, że zastosowano znacznie niższą dawkę w porównaniu z niedawno zgłoszonymi udanymi badaniami, w których zastosowano 100 U Botox®.

Cele: Celem tego otwartego badania pilotażowego na małą skalę jest uzyskanie danych na temat odpowiedzi kobiet z definitywnym rozpoznaniem FS po wstrzyknięciu 100 U Botox® (BoNT-A) do prążkowanego zwieracza cewki moczowej. Jeśli istnieją dowody na pozytywną odpowiedź, dane będą stanowić podstawę do przyszłego badania na dużą skalę, kontrolowanego placebo, finansowanego z dotacji.

Metoda: 5 kobiet z całkowitym zatrzymaniem moczu spowodowanym nieprawidłowością zwiotczenia zwieraczy, która okazała się charakterystyczna dla FS, oraz 5 kobiet z tą samą nieprawidłowością zwieracza, ale z utrudnionym oddawaniem moczu, zostanie w pełni zbadanych w celu udokumentowania nasilenia i zakresu dysfunkcji zwieraczy pęcherza moczowego.

Ocena przed leczeniem będzie obejmowała standardowe badania odpowiednie dla kobiet z całkowitym zatrzymaniem moczu lub utrudnionym oddawaniem moczu, u których wykazano charakterystyczne nieprawidłowości w FS. Są to szybkość przepływu moczu (w przypadku mikcji), cystometria, profil ciśnienia w cewce moczowej, objętość zwieracza. Ostateczna diagnoza opiera się na wynikach EMG zwieracza, a ponieważ badanie to jest niewygodne, możliwe będzie połączenie niezbędnego zapisu EMG z wstrzyknięciem Botoxu®, jeśli pacjent wyrazi zgodę na udział w badaniu.

Zabieg iniekcji będzie procedurą ambulatoryjną (szacowany czas trwania mniej niż 15 minut): po wstrzyknięciu 1 ml 1% lub 2% lignokainy po obu stronach ujścia cewki moczowej, wstrzyknie się 100 U Botox® rozpuszczonego w 2 ml soli fizjologicznej, 1 ml każdej strony do prążkowanego zwieracza cewki moczowej pod kontrolą EMG.

Wiadomo, że działanie BoNT-A wstrzykniętego do innego mięśnia poprzecznie prążkowanego rozpoczyna się w ciągu 3-4 dni i trwa 6 tygodni. Dlatego pacjenci będą obserwowani po 1, 4 i 10 tygodniach po leczeniu za pomocą przepływometrii i ultrasonograficznych objętości zalegających oraz kwestionariusza IPSS. Przedinterwencyjne badania cystometrii, szybkości przepływu moczu (w przypadku mikcji) i objętości zalegającej mierzonej za pomocą ultradźwięków, profil ciśnienia w cewce moczowej zostaną powtórzone po 4 tygodniach. EMG zwieracza zostanie powtórzone tylko u pacjentek, u których wystąpiła wysoce istotna odpowiedź, tj. przywrócenie skurczu wypieracza moczu u kobiet, które wcześniej miały całkowite zatrzymanie moczu lub eliminacja objętości zalegającej po mikcji u kobiet z utrudnionym oddawaniem moczu.

Mierniki wyników Podstawowy

• Poprawa szybkości przepływu moczu (oceniana za pomocą uroflowmetrii i mierzona w ml/s) o ponad 50% po podaniu toksyny botulinowej w porównaniu z wartością wyjściową u kobiet z utrudnionym oddawaniem moczu
• Przywrócenie mikcji (tak lub nie) po toksynie botulinowej u kobiet z całkowitym zatrzymaniem moczu

Wtórny

• Poprawa moczu zalegającego po mikcji (oceniona za pomocą scyntygrafii pęcherza moczowego i zmierzona w ml) w porównaniu z wartością wyjściową po podaniu toksyny botulinowej. Zmniejszenie do mniej niż 100 ml byłoby uważane za istotne klinicznie.
• Poprawa objawów z dolnych dróg moczowych oceniana na podstawie poprawy wyników w kwestionariuszu IPSS (International Prostate Symptom score)