Injeções de Toxina Botulínica A em Pacientes com Síndrome de Fowler

Título Completo: Estudo piloto aberto para tratar mulheres com retenção urinária crônica ou disfunção miccional devido a um distúrbio primário do relaxamento do esfíncter (síndrome de Fowler) com injeções uretrais ambulatoriais de toxina botulínica A (BoNT-A).

Título curto: Injeções de toxina botulínica A em pacientes com Síndrome de Fowler Justificativa: O departamento de Uro-Neurologia do Hospital Nacional de Neurologia e Neurocirurgia atrai aproximadamente 300 novas pacientes do sexo feminino com retenção urinária encaminhadas de todo o Reino Unido por ano. Um estudo retrospectivo mostrou que o diagnóstico mais comum era uma anormalidade primária do esfíncter uretral estriado ou síndrome de Fowler. A síndrome de Fowler (SF) é devida a um distúrbio muscular intrínseco que faz com que o músculo esteja em um estado de contração constante e é reconhecida por eletromiografia (EMG) de agulha do músculo estriado. Na descrição original a anormalidade eletromiográfica era frequentemente observada em mulheres com quadro clínico de ovários policísticos, levando à hipótese de que a anormalidade eletromiográfica fosse consequência de uma anormalidade hormonal, pois sabe-se que o esfíncter urinário feminino é dependente de hormônios. Acredita-se que a atividade EMG anormal contínua leve a uma contração sustentada e involuntária do esfíncter que tem um efeito secundário de inibição da contração do detrusor.

Um diagnóstico de FS é feito encontrando a atividade anormal característica no registro EMG, mas os achados de um perfil de pressão uretral anormalmente elevado e um alargamento do músculo esfíncter uretral estriado na ultrassonografia demonstraram ser investigações adicionais valiosas. O único tratamento encontrado até agora para restaurar a micção é a neuromodulação sacral. Trata-se de uma intervenção cirúrgica cara e com uso intensivo de recursos, sujeita a uma alta taxa de revisões (53%). Uma opção alternativa de gerenciamento seria bem-vinda por pacientes e profissionais de saúde.

A injeção esfincteriana de toxina botulínica A (BoNT-A) foi usada pela primeira vez para tratar a dissinergia do esfíncter detrusor após lesão da coluna vertebral quando a atividade EMG em tempo inapropriado, mas qualitativamente normal, ocorre no esfíncter com contração do detrusor. No entanto, algumas publicações recentes relataram uma restauração da função do detrusor após injeções esfincterianas de toxina botulínica A em mulheres com condições não neurológicas, embora detalhes insuficientes sejam fornecidos nesses artigos para saber se os pacientes tinham FS. Embora Fowler tenha usado injeções de toxina botulínica no esfíncter há 15 anos na tentativa de tratar essa condição, concluiu-se então que a intervenção não era eficaz. Isso ocorreu possivelmente porque uma dose muito menor foi usada em comparação com os estudos bem-sucedidos recentemente relatados, nos quais 100 U Botox® foram usados.

Objetivos: O objetivo deste estudo piloto aberto de pequena escala é obter dados sobre a resposta de mulheres com diagnóstico definitivo de SF após uma injeção de 100 U Botox® (BoNT-A) no esfíncter uretral estriado. Se houver evidência de uma resposta positiva, os dados formarão a base para um estudo futuro em grande escala, controlado por placebo e financiado por subsídios.

Método: 5 mulheres com retenção urinária completa devido à anormalidade do relaxamento do esfíncter demonstrada como característica de SF e 5 mulheres com a mesma anormalidade do esfíncter, mas com micção obstruída, serão totalmente estudadas para documentar a gravidade e a extensão de sua disfunção esfincteriana.

A avaliação pré-tratamento incluirá as investigações padrão apropriadas para mulheres com retenção urinária completa ou micção obstruída que demonstraram ser caracteristicamente anormais na SF. Estes são taxa de fluxo de urina (em caso de micção), cistometria, perfil de pressão uretral, volume do esfíncter. O diagnóstico definitivo baseia-se nos achados da EMG do esfíncter e como este teste é desconfortável, será possível combinar a gravação EMG necessária com a injeção do Botox® se o paciente consentir em entrar no estudo.

O tratamento de injeção será um procedimento ambulatorial (estimado em menos de 15 minutos): após 1ml de lidocaína a 1% ou 2% injetado em ambos os lados do orifício uretral, 100 U de Botox® dissolvido em 2mls de solução salina serão injetados, 1ml em cada lado no esfíncter uretral estriado sob controle EMG.

Sabe-se que o efeito da BoNT-A injetada em outro músculo estriado tem início em 3-4 dias e duração de ação de 6 semanas. Os pacientes serão, portanto, acompanhados em 1, 4 e 10 semanas após o tratamento com fluxometria e volumes residuais de ultrassom e questionário IPSS. As investigações pré-intervenção de cistometria, taxa de fluxo de urina (em caso de micção) e volume residual medido por ultrassom, perfil de pressão uretral serão repetidos em 4 semanas. A EMG do esfíncter só será repetida em pacientes que mostraram uma resposta altamente significativa, ou seja, restauração da contração do detrusor em mulheres que anteriormente apresentavam retenção urinária completa ou eliminação do volume residual pós-miccional em mulheres com micção obstruída.

Medidas de resultado Primário

• Melhora nas taxas de fluxo urinário (conforme avaliado por urofluxometria e medido em mL/seg) em mais de 50% após a toxina botulínica em comparação com a linha de base em mulheres com micção obstruída
• Restauração da micção (sim ou não) após toxina botulínica para mulheres com retenção urinária completa

Secundário

• Melhora da urina residual pós-miccional (avaliada por varredura da bexiga e medida em mL) em comparação com a linha de base após a toxina botulínica. Uma redução para menos de 100 ml seria considerada clinicamente significativa.
• Melhora nos sintomas do trato urinário inferior, conforme avaliado por uma melhora nas pontuações no questionário IPSS (International Prostate Symptom score)