Iniezioni di tossina botulinica A in pazienti con sindrome di Fowler

Titolo completo: Studio pilota in aperto per il trattamento di donne con ritenzione urinaria cronica o disfunzione minzionale dovuta a un disturbo primario del rilassamento dello sfintere (sindrome di Fowler) con iniezioni ambulatoriali uretrali di tossina botulinica A (BoNT-A).

Titolo breve: Iniezioni di tossina botulinica A in pazienti con sindrome di Fowler Motivazione: Il dipartimento di uro-neurologia presso l'ospedale nazionale di neurologia e neurochirurgia attrae circa 300 nuove pazienti di sesso femminile con ritenzione urinaria da tutto il Regno Unito ogni anno. Uno studio retrospettivo ha mostrato che la diagnosi più comune era un'anomalia primaria dello sfintere uretrale striato o sindrome di Fowler. La sindrome di Fowler (FS) è dovuta a un disturbo muscolare intrinseco che causa uno stato di contrazione costante del muscolo ed è riconosciuta dall'elettromiografia ad ago (EMG) del muscolo striato. Nella descrizione originale l'anomalia EMG era frequentemente osservata in donne con caratteristiche cliniche di ovaio policistico, portando a ipotizzare che l'anomalia elettromiografica fosse una conseguenza di un'anomalia ormonale, poiché è noto che lo sfintere urinario femminile è ormonalmente dipendente. Si ritiene che l'attività EMG anormale in corso porti a una contrazione prolungata e involontaria dello sfintere che ha un effetto secondario di inibizione della contrazione detrusoriale.

Una diagnosi di FS viene fatta trovando la caratteristica attività anormale sulla registrazione EMG, ma i risultati di un profilo di pressione uretrale anormalmente elevato e un ingrossamento del muscolo dello sfintere uretrale striato sugli ultrasuoni hanno dimostrato di essere ulteriori indagini preziose. L'unico trattamento trovato finora per ripristinare lo svuotamento è la neuromodulazione sacrale. Si tratta di un intervento chirurgico costoso e ad alta intensità di risorse, soggetto a un alto tasso di revisione (53%). Un'opzione di gestione alternativa sarebbe accolta con favore sia dai pazienti che dagli operatori sanitari.

L'iniezione dello sfintere di tossina botulinica A (BoNT-A) è stata utilizzata per la prima volta per trattare la dissinergia dello sfintere detrusoriale in seguito a lesione spinale quando si verifica un'attività EMG impropriamente programmata ma qualitativamente normale nello sfintere con contrazione detrusoriale. Tuttavia alcune pubblicazioni recenti hanno riportato un ripristino della funzione detrusoriale dopo iniezioni sfinteriche di tossina botulinica A in donne con condizioni non neurologiche, sebbene in questi documenti non siano forniti dettagli sufficienti per sapere se i pazienti avevano FS. Sebbene Fowler abbia usato iniezioni di tossina botulinica dello sfintere 15 anni fa nel tentativo di trattare quella condizione, si è concluso allora che l'intervento non era efficace. Ciò è probabilmente dovuto al fatto che è stata utilizzata una dose molto più bassa rispetto agli studi di successo riportati di recente, in cui sono state utilizzate 100 U Botox®.

Obiettivi: Lo scopo di questo studio pilota in aperto su piccola scala è quello di ottenere dati sulla risposta delle donne con una diagnosi definitiva di FS dopo un'iniezione di 100 U Botox® (BoNT-A) nello sfintere uretrale striato. Se ci sono prove di una risposta positiva, i dati costituiranno la base per un futuro studio su larga scala, controllato con placebo, finanziato da una sovvenzione.

Metodo: 5 donne con ritenzione urinaria completa dovuta all'anomalia del rilassamento dello sfintere dimostrata essere caratteristica della FS e 5 donne con la stessa anomalia dello sfintere ma con minzione ostruita saranno completamente studiate per documentare la gravità e l'estensione della loro disfunzione sfinterico-vescicale.

La valutazione pre-trattamento includerà le indagini standard appropriate per le donne con ritenzione urinaria completa o minzione ostruita che si sono dimostrate caratteristicamente anormali nella FS. Questi sono la velocità del flusso di urina (in caso di minzione), la cistometria, il profilo della pressione uretrale, il volume dello sfintere. La diagnosi definitiva si basa sui risultati dell'EMG dello sfintere e poiché questo test è scomodo sarà possibile combinare la registrazione EMG necessaria con l'iniezione del Botox® se il paziente acconsente ad entrare nello studio.

Il trattamento iniettivo sarà una procedura ambulatoriale (si stima che richieda meno di 15 minuti): dopo l'iniezione di 1 ml di lidocaina all'1% o al 2% su entrambi i lati dell'orifizio uretrale, verranno iniettate 100 U di Botox® sciolte in 2 ml di soluzione salina, 1 ml su ogni lato nello sfintere uretrale striato sotto controllo EMG.

È noto che l'effetto di BoNT-A iniettato in un altro muscolo striato inizia entro 3-4 giorni e dura 6 settimane. I pazienti saranno quindi seguiti a 1, 4 e 10 settimane dopo il trattamento con flussimetria e volumi residui ecografici e questionario IPSS. Le indagini pre-intervento di cistometria, velocità del flusso urinario (in caso di minzione) e volume residuo misurato mediante ultrasuoni, profilo della pressione uretrale verranno ripetuti a 4 settimane. L'EMG dello sfintere verrà ripetuto solo nei pazienti che hanno mostrato una risposta altamente significativa, ad esempio il ripristino della contrazione detrusoriale nelle donne che in precedenza avevano una completa ritenzione urinaria o l'eliminazione del volume residuo postminzionale nelle donne con minzione ostruita.

Misure di risultato Primaria

• Miglioramento della velocità del flusso urinario (valutato mediante uroflussometria e misurato in mL/sec) di oltre il 50% dopo la tossina botulinica rispetto al basale nelle donne con minzione ostruita
• Ripristino della minzione (si o no) dopo la tossina botulinica per le donne in completa ritenzione urinaria

Secondario

• Miglioramento dell'urina residua post minzione (valutata mediante scansione della vescica e misurata in ml) rispetto al basale dopo la tossina botulinica. Una riduzione a meno di 100 ml sarebbe considerata clinicamente significativa.
• Miglioramento dei sintomi del tratto urinario inferiore valutato da un miglioramento dei punteggi del questionario IPSS (International Prostate Symptom score)