Botulinumtoxine A-injecties bij patiënten met het syndroom van Fowler

Volledige titel: Open-label pilotstudie voor de behandeling van vrouwen met chronische urineretentie of mictiestoornissen als gevolg van een primaire sfincterrelaxatiestoornis (syndroom van Fowler) met poliklinische urethra-injecties van botulinumtoxine A (BoNT-A).

Korte titel: Botulinumtoxine A-injecties bij patiënten met het syndroom van Fowler Achtergrond: De afdeling Uro-Neurologie van het National Hospital for Neurology and Neurosurgery trekt jaarlijks ongeveer 300 nieuwe vrouwelijke patiënten met urineretentie aan die vanuit het hele VK worden doorverwezen. Een retrospectieve studie toonde aan dat de meest voorkomende diagnose een primaire afwijking van de dwarsgestreepte urethrale sfincter of het syndroom van Fowler was. Het Fowler-syndroom (FS) is het gevolg van een intrinsieke spieraandoening die ervoor zorgt dat de spier constant samentrekt en wordt herkend door naaldelektromyografie (EMG) van de dwarsgestreepte spier. In de oorspronkelijke beschrijving werd de EMG-afwijking vaak waargenomen bij vrouwen met klinische kenmerken van polycysteuze eierstokken, wat leidde tot de hypothese dat de elektromyografische afwijking een gevolg was van een hormonale afwijking, aangezien bekend is dat de vrouwelijke urinaire sfincter hormonaal afhankelijk is. Aangenomen wordt dat de aanhoudende abnormale EMG-activiteit leidt tot een aanhoudende en onwillekeurige samentrekking van de sluitspier die als secundair effect heeft dat het detrusorcontractie remt.

Een diagnose van FS wordt gesteld door het vinden van de kenmerkende abnormale activiteit op EMG-opname, maar de bevindingen van een abnormaal verhoogd urethrale drukprofiel en een vergroting van de dwarsgestreepte urethrale sluitspier op echografie bleken aanvullende waardevolle onderzoeken te zijn. De enige behandeling die tot nu toe is gevonden om mictie te herstellen, is sacrale neuromodulatie. Dit is een dure, arbeidsintensieve chirurgische ingreep, onderhevig aan een hoog revisiepercentage (53%). Een alternatieve behandelingsoptie zou zowel door patiënten als door beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden toegejuicht.

Sphincter-injectie van botulinumtoxine A (BoNT-A) werd voor het eerst gebruikt om detrusor-sfincterdyssynergie te behandelen na ruggenmergletsel wanneer een onjuist getimede maar kwalitatief normale EMG-activiteit optreedt in de sluitspier met detrusorcontractie. Sommige recente publicaties hebben echter melding gemaakt van een herstel van de detrusorfunctie na sluitspierinjecties van botulinumtoxine A bij vrouwen met niet-neurologische aandoeningen, hoewel in die artikelen onvoldoende details worden gegeven om te weten of de patiënten FS hadden. Hoewel Fowler 15 jaar geleden sfincter-botulinumtoxine-injecties gebruikte in een poging om die aandoening te behandelen, werd toen geconcludeerd dat de interventie niet effectief was. Dit kwam mogelijk doordat er een veel lagere dosis werd gebruikt in vergelijking met de recent gerapporteerde succesvolle studies, waarin 100 E Botox® werd gebruikt.

Doelstellingen: Het doel van deze kleinschalige, open-label pilotstudie is het verkrijgen van gegevens over de respons van vrouwen met een definitieve diagnose van FS na een injectie van 100 E Botox® (BoNT-A) in de dwarsgestreepte urethrale sluitspier. Als er bewijs is voor een positieve respons, zullen de gegevens de basis vormen voor een toekomstige grootschalige, placebogecontroleerde, gesubsidieerde studie.

Methode: 5 vrouwen met volledige urineretentie als gevolg van de afwijking van sfincterrelaxatie die kenmerkend is voor FS en 5 vrouwen met dezelfde sfincterafwijking maar met belemmerde mictie zullen volledig worden bestudeerd om de ernst en omvang van hun sfincter-blaasdisfunctie te documenteren.

Beoordeling voorafgaand aan de behandeling omvat de standaardonderzoeken die geschikt zijn voor vrouwen met volledige urineretentie of belemmerde mictie waarvan is aangetoond dat ze kenmerkend abnormaal zijn bij FS. Dit zijn urinestroomsnelheid (bij mictie), cystometrie, urethrale drukprofiel, sfinctervolume. De definitieve diagnose berust op de bevindingen van sluitspier-EMG en aangezien deze test oncomfortabel is, zal het mogelijk zijn om de noodzakelijke EMG-opname te combineren met de injectie van de Botox® als de patiënt ermee instemt om deel te nemen aan het onderzoek.

De injectiebehandeling zal een poliklinische procedure zijn (die naar schatting minder dan 15 minuten duurt): na 1 ml 1% of 2% lignocaïne geïnjecteerd aan weerszijden van de urethrale opening, wordt 100 U Botox® opgelost in 2 ml zoutoplossing geïnjecteerd, 1 ml op elke kant in de dwarsgestreepte urethrale sfincter onder EMG-controle.

Het is bekend dat het effect van BoNT-A, geïnjecteerd in andere dwarsgestreepte spieren, binnen 3-4 dagen intreedt en een werkingsduur van 6 weken heeft. De patiënten zullen daarom na 1, 4 en 10 weken na de behandeling worden opgevolgd met flowmetrie en ultrasone restvolumes en IPSS-vragenlijst. De pre-interventie onderzoeken van cystometrie, urinestroomsnelheid (indien mictie) en restvolume gemeten door middel van echografie, urethrale drukprofiel zal na 4 weken worden herhaald. Sfincter-EMG zal alleen worden herhaald bij patiënten die een zeer significante respons hebben laten zien, d.w.z. herstel van detrusorcontractie bij vrouwen die eerder volledige urineretentie hadden of eliminatie van restvolume na mictie bij vrouwen met obstructie van de mictie.

Uitkomstmaten Primair

• Verbetering van de urinestroom (zoals beoordeeld door uroflowmetrie en gemeten in ml/sec) met meer dan 50% na botulinumtoxine in vergelijking met de uitgangswaarde bij vrouwen met belemmerde mictie
• Herstel van mictie (ja of nee) na botulinumtoxine voor vrouwen met volledige urineretentie

Ondergeschikt

• Verbetering van resturine na mictie (beoordeeld door blaasscan en gemeten in ml) in vergelijking met baseline na botulinetoxine. Een vermindering tot minder dan 100 ml zou als klinisch significant worden beschouwd.
• Verbetering van de symptomen van de lagere urinewegen zoals beoordeeld door een verbetering van de scores op de IPSS-vragenlijst (International Prostate Symptom Score).