Botulinumtoksin A-injeksjoner hos pasienter med Fowlers syndrom

Full tittel: Åpen pilotstudie for å behandle kvinner med kronisk urinretensjon eller tømningsdysfunksjon på grunn av en primær forstyrrelse av lukkemuskelavslapning (Fowlers syndrom) med polikliniske urethrale injeksjoner av botulinumtoksin A (BoNT-A).

Kort tittel: Botulinumtoksin A-injeksjoner hos pasienter med Fowlers syndrom Begrunnelse: Avdelingen for uro-nevrologi ved National Hospital for Neurology and Neurourgery tiltrekker seg ca. 300 nye kvinnelige pasienter med urinretensjon henvist fra hele Storbritannia i året. En retrospektiv studie viste at den vanligste diagnosen var en primær abnormitet i den tverrstripete urethrale sphincteren eller Fowlers syndrom. Fowlers syndrom (FS) skyldes en iboende muskelsykdom som fører til at muskelen er i en tilstand av konstant sammentrekning og gjenkjennes av nåleelektromyografi (EMG) av den tverrstripete muskelen. I den opprinnelige beskrivelsen ble EMG-avviket ofte observert hos kvinner med kliniske trekk ved polycystiske eggstokker, noe som førte til hypotesen om at den elektromyografiske abnormiteten var en konsekvens av en hormonell abnormitet, siden det er kjent at den kvinnelige urinsfinkteren er hormonelt avhengig. Den pågående unormale EMG-aktiviteten antas å føre til en vedvarende og ufrivillig sammentrekning av sphincteren som har en sekundær effekt av å hemme detrusorkontraksjon.

En diagnose av FS stilles ved å finne den karakteristiske unormale aktiviteten ved EMG-registrering, men funnene av en unormalt forhøyet urethral trykkprofil og en utvidelse av den tverrstrierte urethrale sphincter-muskelen på ultralyd har vist seg å være ytterligere verdifulle undersøkelser. Den eneste behandlingen som er funnet så langt for å gjenopprette tomhet er sakral nevromodulering. Dette er et kostbart, ressurskrevende kirurgisk inngrep, med høy revisjonsrate (53 %). Et alternativt styringsalternativ vil bli ønsket velkommen både av pasienter og helsepersonell.

Sphincter-injeksjon av botulinumtoksin A (BoNT-A) ble først brukt til å behandle detrusorsfinkterdyssynergi etter spinalskade når upassende tidsbestemt, men kvalitativt normal EMG-aktivitet oppstår i sphincteren med detrusorkontraksjon. Noen nyere publikasjoner har imidlertid rapportert en gjenoppretting av detrusorfunksjonen etter sphincter-injeksjoner av botulinumtoksin A hos kvinner med ikke-nevrologiske tilstander, selv om det ikke er gitt tilstrekkelige detaljer i disse papirene for å vite om pasientene hadde FS. Selv om Fowler brukte sphincter botulinumtoksin-injeksjoner for 15 år siden i et forsøk på å behandle denne tilstanden, ble det konkludert med at intervensjonen ikke var effektiv. Dette var muligens fordi en mye lavere dose ble brukt sammenlignet med de nylig rapporterte vellykkede studiene, der 100 U Botox® ble brukt.

Mål: Målet med denne småskala, åpne pilotstudien er å skaffe data om responsen til kvinner med en sikker diagnose av FS etter en injeksjon av 100 U Botox® (BoNT-A) i den tverrstrierte urethrale sphincteren. Hvis det er bevis for en positiv respons, vil dataene danne grunnlaget for en fremtidig storskala, placebokontrollert, tilskuddsfinansiert studie.

Metode: 5 kvinner med fullstendig urinretensjon på grunn av abnormiteten i lukkemuskelavslapning vist å være karakteristisk for FS og 5 kvinner med samme sfinkterabnormitet, men med blokkert tømning, vil bli fullstendig studert for å dokumentere alvorlighetsgraden og omfanget av deres sfinkter-blæredysfunksjon.

Vurdering før behandling vil inkludere standardundersøkelser som er passende for kvinner med fullstendig urinretensjon eller hindret tomrom som har vist seg å være karakteristisk unormalt ved FS. Disse er urinstrømningshastighet (hvis tømning), cystometri, urethral trykkprofil, lukkemuskelvolum. Den definitive diagnosen hviler på funnene av sphincter EMG, og siden denne testen er ubehagelig vil det være mulig å kombinere nødvendig EMG-registrering med injeksjonen av Botox® dersom pasienten samtykker til å delta i studien.

Injeksjonsbehandlingen vil være en poliklinisk prosedyre (estimert til å ta mindre enn 15 minutter): etter 1 ml 1 % eller 2 % lignokain injisert på hver side av urinrørsåpningen, injiseres 100 U Botox® oppløst i 2 ml saltvann, 1 ml på hver side inn i tverrstripet urethral sphincter under EMG-kontroll.

Effekten av BoNT-A injisert i andre tverrstripete muskler er kjent for å ha en start i løpet av 3-4 dager og en virkningsvarighet på 6 uker. Pasientene vil derfor følges opp 1, 4 og 10 uker etter behandling med flowmetri og ultralyd restvolum og IPSS spørreskjema. Preintervensjonsundersøkelsene av cystometri, urinstrømningshastighet (hvis tømning) og restvolum målt ved ultralyd, urethral trykkprofil vil bli gjentatt etter 4 uker. Sphincter EMG vil bare bli gjentatt hos pasienter som har vist en svært signifikant respons, dvs. gjenoppretting av detrusorkontraksjon hos kvinner som tidligere har hatt fullstendig urinretensjon eller eliminering av postvoid restvolum hos kvinner med obstruert tømning.

Resultatmål Primær

• Forbedring i urinstrømningshastigheter (vurdert ved uroflowmetri og målt i ml/sek) med mer enn 50 % etter botulinumtoksin sammenlignet med baseline hos kvinner med obstruert tomrom
• Gjenoppretting av tomrom (enten ja eller nei) etter botulinumtoksin for kvinner i fullstendig urinretensjon

Sekundær

• Forbedring av post void gjenværende urin (som vurdert ved blæreskanning og målt i ml) sammenlignet med baseline etter botulinumtoksin. En reduksjon til mindre enn 100 ml vil anses som klinisk signifikant.
• Forbedring av symptomer i nedre urinveier, vurdert ved en forbedring i skåre på IPSS (International Prostate Symptom score) spørreskjemaet