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Microtransplantation pour traiter les hémopathies malignes réfractaires ou récidivantes chez les patients plus jeunes

4 octobre 2017 mis à jour par: St. Jude Children's Research Hospital

Une étude de phase II sur la microtransplantation chez des patients atteints d'hémopathies malignes réfractaires ou récidivantes

La greffe allogénique peut parfois être un traitement efficace contre la leucémie. Dans une allogreffe traditionnelle, les patients reçoivent de très fortes doses de chimiothérapie et/ou de radiothérapie, suivies d'une perfusion de moelle osseuse ou de cellules souches sanguines de leur donneur. Les médicaments de chimiothérapie à haute dose et la radiothérapie sont administrés pour éliminer les cellules leucémiques du corps. La perfusion de moelle osseuse ou de cellules souches sanguines du donneur est administrée pour remplacer la moelle osseuse malade détruite par la chimiothérapie et/ou la radiothérapie. Cependant, il existe des risques associés à la greffe allogénique. De nombreuses personnes souffrent de complications potentiellement mortelles, voire mortelles, telles que des infections graves et une maladie appelée maladie du greffon contre l'hôte, qui survient lorsque les cellules du donneur attaquent les tissus normaux du patient transplanté.

Récemment, plusieurs hôpitaux à travers le monde ont utilisé un autre type de greffe allogénique appelée microgreffe. Dans ce type de greffe, le donneur est généralement un membre de la famille qui ne correspond pas exactement. Dans une microgreffe, les patients atteints de leucémie reçoivent des doses de chimiothérapie plus faibles que celles utilisées dans les greffes allogéniques traditionnelles. La chimiothérapie est suivie d'une perfusion de cellules souches du sang périphérique de leur donneur. L'objectif de la microtransplantation est de supprimer la moelle osseuse en administrant juste assez de chimiothérapie pour permettre aux cellules du donneur de se greffer temporairement (implant), mais seulement à des niveaux très bas. L'espoir est que les cellules du donneur amèneront le corps à monter une attaque immunologique contre la leucémie, générant une réponse appelée effet « greffon contre leucémie » ou effet « greffon contre cancer », sans provoquer la complication potentiellement grave de maladie du greffon contre l'hôte.

Avec cette étude de recherche, les chercheurs espèrent savoir si la microtransplantation sera ou non un traitement sûr et efficace pour les enfants, les adolescents et les jeunes adultes atteints d'hémopathies malignes récidivantes ou réfractaires.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

OBJECTIFS PRINCIPAUX:

  • Évaluer l'innocuité et la faisabilité d'une chimiothérapie standard associée à des cellules progénitrices hématopoïétiques mobilisées par le GCSF, aphérèse (HPC-A) chez des patients pédiatriques atteints d'hémopathies malignes récidivantes ou réfractaires.
  • Estimer les taux de réponse à la chimiothérapie standard plus HPC-A mobilisée par le GCSF chez les patients pédiatriques atteints d'hémopathies malignes récidivantes ou réfractaires.

OBJECTIFS SECONDAIRES :

  • Décrire la survie sans événement et globale des patients traités par chimiothérapie standard plus HPC-A mobilisée par le GCSF.
  • Estimer le temps nécessaire à la récupération des neutrophiles et des plaquettes après un traitement par chimiothérapie standard plus HPC-A mobilisée par le GCSF.
  • Déterminer l'incidence cumulée de la réaction aiguë et chronique du greffon contre l'hôte (GVHD).

AUTRES OBJECTIFS PRESPECIFIES :

  • Caractériser le chimérisme donneur et le microchimérisme.

Les patients recevront une chimiothérapie standard suivie d'une perfusion de cellules mononucléaires du sang périphérique du donneur 2 jours après la fin de la chimiothérapie. Les patients qui ont au moins une réponse partielle sont éligibles pour recevoir un deuxième cycle.

Une ponction lombaire diagnostique et une chimiothérapie intrathécale (IT) seront administrées avant le cycle 1. Les patients sans signe de leucémie du système nerveux central (SNC) ne recevront plus de traitement par TI au cours du cycle 1. Les patients atteints d'une maladie du SNC recevront un traitement informatique hebdomadaire (méthotrexate, hydrocortisone et cytarabine ajustés en fonction de l'âge) jusqu'à ce que le liquide céphalo-rachidien (LCR) soit exempt de leucémie (minimum de 4 doses).

L'aspiration de la moelle osseuse (BMA) et la biopsie pour évaluer la réponse seront effectuées environ le jour 29 du traitement.

Pour la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques, les donneurs recevront du G-CSF (Filgrastim) (Neupogen®) chaque jour pendant 5 jours administré par voie sous-cutanée (SQ) avant l'HPC-A collectée par leucaphérèse au jour 6.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

4

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Tennessee
      • Memphis, Tennessee, États-Unis, 38105
        • St. Jude Children's Research Hospital

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

Pas plus vieux que 21 ans (Enfant, Adulte)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

CRITÈRES D'INCLUSION - PARTICIPANTS AML et MDS

  • Les participants doivent avoir un diagnostic d'AML ou de syndrome myélodysplasique (MDS), ALL, et doivent avoir une maladie qui a rechuté ou qui est réfractaire à la chimiothérapie, ou qui a rechuté après une GCSH.

    • La maladie réfractaire est définie comme une maladie persistante après au moins deux cures de chimiothérapie d'induction.
    • Les patients atteints de LAM doivent avoir ≥ 5 % de blastes leucémiques dans la moelle osseuse ou être passés d'un statut de maladie résiduelle minimale (MRM) négatif à un statut de MRD positif dans la moelle osseuse, tel qu'évalué par cytométrie en flux. Si un échantillon de moelle osseuse adéquat ne peut être obtenu, les patients peuvent être recrutés s'il existe des preuves non équivoques de leucémie dans le sang périphérique.
  • Le participant a ≤ 21 ans (c'est-à-dire qu'il n'a pas atteint son 22e anniversaire).

  • Fonction organique adéquate définie comme suit :

    • Bilirubine totale ≤ limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge, ou si la bilirubine totale est > LSN, la bilirubine directe est ≤ 1,5 mg/dL
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 5 x LSN
    • Clairance de la créatinine calculée > 50 ml/min/1,73 m^2 tel que calculé par la formule de Schwartz pour le taux de filtration glomérulaire estimé >
    • Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 40 % ou fraction de raccourcissement ≥ 25 %.
  • A un donneur HPC-A disponible.
  • Indice de performance : Lansky ≥ 50 pour les patients âgés de ≤ 16 ans et Karnofsky ≥ 50 % pour les patients âgés de > 16 ans.
  • N'a pas d'infection non contrôlée nécessitant des antibiotiques parentéraux, des antiviraux ou des antifongiques dans la semaine précédant la première dose. Les infections contrôlées par des agents antimicrobiens concomitants sont acceptables, et la prophylaxie antimicrobienne selon les directives de l'établissement est acceptable.

  • Le patient s'est complètement remis des effets aigus de tous les traitements antérieurs et doit répondre aux critères suivants.

    • Au moins 14 jours doivent s'être écoulés depuis la fin du traitement myélosuppresseur.
    • Au moins 24 heures doivent s'être écoulées depuis la fin de l'hydroxyurée, de la cytarabine à faible dose (jusqu'à 200 mg/m^2/jour) et de la chimiothérapie intrathécale.
    • Au moins 30 jours doivent s'être écoulés depuis l'utilisation d'agents expérimentaux.
    • Pour les patients qui ont déjà reçu une HSCT, il ne peut y avoir aucune preuve de GVHD et plus de 60 jours doivent s'être écoulés depuis la HSCT. Les patients ne peuvent pas recevoir de traitement, y compris des stéroïdes, pour la GVHD.
  • La femme post-ménarchique a eu un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant l'inscription.
  • L'homme ou la femme en âge de procréer a accepté d'utiliser une contraception efficace pendant toute la durée de sa participation à l'étude.
  • Ne pas allaiter

CRITÈRES D'INCLUSION - DONNEUR DE CELLULES HPC-A

  • Au moins 18 ans.
  • Membre de la famille (parents au premier degré).
  • Pas enceinte comme confirmé par un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours précédant l'inscription (si une femme).
  • Pas d'allaitement.
  • Répond aux critères d'éligibilité aux dons tels que définis par 21 CFR 1271.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Malignités myéloïdes

Inclut les participants avec AML et MDS. Les participants reçoivent une chimiothérapie basée sur le diagnostic, suivie d'une perfusion de donneur HPC-A.

Les participants atteints d'une maladie du SNC reçoivent une triple thérapie intrathécale hebdomadaire adaptée à l'âge jusqu'à ce que le liquide céphalo-rachidien soit exempt de leucémie (minimum de 4 doses).

Interventions:

  • Cycle 1 : cytarabine, perfusion de donneur HPC-A
  • Cycle 2 : Les participants qui ont au moins une réponse partielle au cycle 1 sont éligibles pour recevoir le cycle 2 : cytarabine, perfusion HPC-A
Médicament: Cytarabine
Administré par voie intrathécale (IT) ou intraveineuse (IV).
Autres noms:
  • Ara-C
  • Cytosine arabinoside
  • Cytosar®
Médicament: Triples intrathécaux
donné IL.
Autres noms:
  • ITMHA
  • Méthotrexate/hydrocortisone/cytarabine
Biologique: HPC-A
Donné IV.
Autres noms:
  • Perfusion de donneur
  • Cellule progénitrice hématopoïétique, aphérèse

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants par strate qui terminent 2 cycles de thérapie
Délai: À la fin du cycle de thérapie 2 (environ 2-3 mois)
Si deux patients ou plus décèdent de causes autres que la progression de la leucémie ou présentent une GVHD de grade ≥ 3 associée à un chimérisme détectable du donneur en raison de ce protocole, ou présentent une prise de greffe persistante définie comme > 5 % de chimérisme du donneur au moment de la récupération du nombre (ANC > 0,3 x 10^9/L et numération plaquettaire > 30 x 10^/L), la cohorte se fermera en raison d'une intolérance. Tout sujet qui est transféré en transplantation avant la fin de deux cycles sans éprouver de toxicité inacceptable est considéré comme inévaluable aux fins d'évaluation de la tolérabilité. L'accumulation sera interrompue pour intolérance s'il y a deux ou plusieurs échecs de tolérabilité parmi les six premiers sujets qui sont évaluables pour la tolérabilité.
À la fin du cycle de thérapie 2 (environ 2-3 mois)
Proportion de participants qui connaissent un succès thérapeutique
Délai: À la fin du cycle de thérapie 2 (environ 2-3 mois)

Tous les patients seront pris en compte dans cette conception en deux étapes. Le succès thérapeutique des patients au moment de l'inscription est défini comme :

  • Patients avec moins de 5 % de blastes, une diminution ≥ 10 fois du niveau de maladie résiduelle minimale après la fin de 1 ou 2 cycles de traitement.
  • Patients avec plus de 5 % de blastes leucémiques dans la moelle, obtenant une RC ou une RCi après la fin de 1 ou 2 cycles de traitement.

En termes d'efficacité, les patients décédés avant d'avoir atteint le succès thérapeutique seront comptés comme un échec, et tous les patients qui reçoivent ≥ 1 dose de chimiothérapie protocolaire seront comptés comme un échec ou un succès. Seuls les sujets qui abandonnent ou décèdent avant de recevoir la première dose de chimiothérapie du protocole seront considérés comme non évaluables et remplacés. L'évaluation de la tolérabilité et cette conception de phase II seront effectuées simultanément, c'est-à-dire que les premiers inscrits seront comptés pour la tolérabilité et l'efficacité.
À la fin du cycle de thérapie 2 (environ 2-3 mois)

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
3 ans de survie sans événement (EFS)
Délai: 3 ans après l'inscription du dernier participant
Nous utiliserons la méthode de Kaplan-Meier pour décrire la survie sans événement. L'EFS sera définie comme le temps écoulé entre l'inscription et le décès, la rechute ou la maladie réfractaire, le temps des sujets sans événement étant censuré à la date du dernier suivi.
3 ans après l'inscription du dernier participant
Survie globale (SG) à 3 ans
Délai: 3 ans après l'inscription du dernier participant
Nous utiliserons la méthode de Kaplan-Meier pour décrire la survie globale. La survie globale sera définie comme le temps écoulé entre l'inscription et le décès, le temps des sujets vivants étant censuré à la date du dernier suivi
3 ans après l'inscription du dernier participant
Temps médian de récupération des neutrophiles
Délai: Du début du traitement à la fin du traitement (environ 1 an)
Le temps de récupération des neutrophiles sera résumé à l'aide de statistiques descriptives. S'il n'y a pas de décès avant la récupération des neutrophiles, les intervalles de confiance non paramétriques pour le temps médian de récupération seront calculés en inversant le test des signes. Sinon, nous calculerons des courbes d'incidence cumulées pour décrire le temps de récupération des plaquettes et des neutrophiles tout en ajustant les événements concurrents.
Du début du traitement à la fin du traitement (environ 1 an)
Temps de récupération plaquettaire
Délai: Du début du traitement à la fin du traitement (environ 1 an)

Le temps de récupération des plaquettes sera résumé à l'aide de statistiques descriptives. S'il n'y a pas de décès avant la récupération des plaquettes, les intervalles de confiance non paramétriques pour le temps médian de récupération seront calculés en inversant le test des signes. Sinon, nous calculerons des courbes d'incidence cumulées pour décrire le temps de récupération des plaquettes et des neutrophiles tout en ajustant les événements concurrents.

En raison du petit nombre de patients inclus, les données sont présentées par patient.
Du début du traitement à la fin du traitement (environ 1 an)
Incidence cumulée sur 1 an de la maladie aiguë du greffon contre l'hôte (GVHD)
Délai: Du début du traitement à la fin du traitement (environ 1 an)

Les directives consensuelles du Comité sur les cellules souches du Children's Oncology Group (COG) pour l'établissement du stade de l'organe et du grade global de la réaction aiguë du greffon contre l'hôte (GVHD) ont été utilisées. Le grade clinique global était basé sur le stade le plus élevé obtenu :

  • Grade 0 : pas de stade 1 à 4 d'aucun organe
  • Grade I : peau de stade 1-2 et aucune atteinte du foie ou de l'intestin
  • Grade II : peau de stade 3, ou atteinte hépatique de stade 1, ou GI de stade 1
  • Grade III : peau de stade 0-3, avec foie de stade 2-3 ou GI de stade 2-3
  • Grade IV : atteinte cutanée, hépatique ou gastro-intestinale de stade 4
Du début du traitement à la fin du traitement (environ 1 an)
Incidence cumulée sur 1 an de la maladie chronique du greffon contre l'hôte (GVHD)
Délai: Du début du traitement à la fin du traitement (environ 1 an)
Tous les grades de GVHD seront signalés.
Du début du traitement à la fin du traitement (environ 1 an)

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Pourcentage de chimérisme des donneurs
Délai: Aux semaines 1, 2, 3 et 4 après la perfusion de HPC-A
Pourcentage de chimérisme du donneur dans le sang et la moelle osseuse.
Aux semaines 1, 2, 3 et 4 après la perfusion de HPC-A

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

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St. Jude Children's Research Hospital

Collaborateurs

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Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

22 mai 2015

Achèvement primaire (Réel)

8 mai 2017

Achèvement de l'étude (Réel)

8 mai 2017

Dates d'inscription aux études

Première soumission

29 avril 2015

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

29 avril 2015

Première publication (Estimation)

5 mai 2015

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

1 novembre 2017

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

4 octobre 2017

Dernière vérification

1 septembre 2017

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • MITREL
  • NCI-2015-00691 (Identificateur de registre: NCI Clinical Trial Registration Program)

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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