Biomarqueurs de la fibrose hépatique

Les lésions hépatiques chroniques entraînent l'accumulation de protéines dans le foie qui forment des cicatrices denses. La formation de cicatrices hépatiques est généralement un processus lent qui entraîne des dommages aux organes majeurs et une perte de fonction au cours de nombreuses années. Au cours de la formation de la cicatrice, la matrice extracellulaire du foie change. Le type et la quantité de collagène extracellulaire et d'autres protéines changent au cours du remodelage tissulaire. Certains de ces changements peuvent être détectés en analysant les facteurs présents dans le sang. En raison de la longue évolution dans le temps, les changements dans le taux de formation et de régression des cicatrices hépatiques sont très difficiles à mesurer; cependant, des mesures précises sont nécessaires pour mener des essais d'interventions visant à prévenir la formation de cicatrices et/ou à favoriser la régression des cicatrices. Les méthodes actuelles ont une spécificité et une sélectivité sous-optimales. L'objectif à long terme de l'étude est d'identifier les protéines sériques qui peuvent être utilisées pour estimer avec précision les taux de progression et de régression de la fibrose hépatique. Le projet se concentre sur une nouvelle méthodologie qui utilise le marquage isotopique stable avec de l'eau deutérée, D2O, pour marquer les protéines nouvellement synthétisées. La spectroscopie de masse est utilisée pour identifier les protéines individuelles et pour quantifier le rapport entre la protéine marquée et la protéine totale. Ce rapport renseigne sur le taux de synthèse de la protéine d'intérêt. Cette méthode sera appliquée à des échantillons provenant de patients infectés par le virus de l'hépatite C (VHC) qui sont sur le point de commencer un traitement contre le VHC. Le traitement est connu pour réduire l'inflammation du foie et la teneur en collagène.

Les principales questions abordées sont de savoir si la régression de la cicatrice dans le foie peut être prédite sur la base de la demi-vie des protéines sériques et quelle est l'identité des protéines qui sont les meilleurs indicateurs de la formation et de la régression de la cicatrice hépatique.

L'objectif à long terme de l'étude est de développer un test non invasif qui peut être utilisé pour estimer l'étendue de la fibrose hépatique et le taux de génération et de régression de la fibrose hépatique. Un tel marqueur pourrait être utilisé pour tester des médicaments qui favorisent la régression de la fibrose et/ou préviennent la fibrogenèse et il pourrait également être utilisé pour fournir aux patients et aux prestataires de soins des informations sur l'étendue de la cicatrisation du foie.

Des recherches sont menées dans le monde entier pour déterminer le développement de méthodes innovantes permettant de déterminer avec précision l'état du foie. Une méthode de marquage métabolique sera testée dans ce projet. Cette approche est basée sur le concept que l'état du foie peut être déterminé en mesurant le rapport protéines nouvellement synthétisées/préexistantes. Les patients recevront "de l'eau lourde" à boire. L'eau lourde contient du D20. Le deutérium est un isotope stable de l'hydrogène. Le deutérium n'est pas radioactif. Il a été administré à de nombreux patients et est considéré comme entièrement sûr lorsqu'il est administré selon le protocole qui sera utilisé dans cette étude. Les protéines qui sont synthétisées lors du marquage D20 contiennent du D20. La spectrométrie de masse est utilisée pour déterminer les pourcentages de protéines cicatricielles (et d'autres protéines indicatrices) nouvellement synthétisées. L'analyse peut être effectuée sur une variété de tissus et de fluides corporels. Dans cette étude, des mesures seront effectuées sur des échantillons de sang, de salive et d'urine de tous les participants. Les sujets de l'étude auront la possibilité de subir une biopsie du foie. La teneur en D20 du tissu de biopsie sera déterminée pour les patients qui choisissent cette option.

Le groupe d'étude pour cette enquête est composé de patients atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) qui sont sur le point de commencer un traitement contre le VHC. Il est bien établi que le traitement du VHC réduit la quantité d'inflammation et de cicatrice dans le foie. Les nouveaux traitements contre le VHC sont beaucoup plus efficaces et moins toxiques que les traitements antérieurs. Les changements induits par le traitement dans l'inflammation et la cicatrisation hépatique auront un impact sur le rapport des protéines dans l'étude de marquage métabolique. Le taux de synthèse des protéines cicatricielles diminuera et le rapport protéines nouvelles/préexistantes changera. Les données de marquage métabolique seront comparées à d'autres données sur l'état du foie, telles que les valeurs des marqueurs sériques, les mesures de la rigidité du foie et l'histopathologie du foie (le cas échéant).

La recherche sera effectuée au Mount Sinai Medical Center, avec des échantillons codés mais anonymisés analysés à Kinemed. Les patients qui commencent un traitement pour une infection par le VHC sont la source de sujets potentiels.

Le groupe d'étude final devrait comprendre 40 sujets. Nous nous attendons à ce qu'environ 2/3 des sujets approchés acceptent de participer et signent le document de consentement. Nous prévoyons que 90 % des 40 sujets termineront les 6 premiers mois de l'étude et que 80 % termineront l'intégralité de l'étude.

Il s'agit d'une étude monocentrique La durée de la participation d'un sujet individuel à l'étude : 36 mois (y compris tout le suivi) La durée prévue pour inscrire tous les sujets de l'étude : 6 mois