Maksafibroosin biomarkkerit

Krooninen maksavaurio johtaa proteiinien kertymiseen maksaan, joka muodostaa tiheitä arpia. Maksan arpien muodostuminen on tyypillisesti hidas prosessi, joka johtaa merkittäviin elinvaurioihin ja toiminnan menettämiseen useiden vuosien aikana. Arven muodostumisen aikana maksan solunulkoinen matriisi muuttuu. Solunulkoisen kollageenin ja muiden proteiinien tyyppi ja määrä muuttuvat kudosten uusiutuessa. Jotkut näistä muutoksista voidaan havaita analysoimalla veressä olevia tekijöitä. Pitkän ajan vuoksi muutokset maksan arpien muodostumisnopeudessa ja regressio ovat erittäin vaikea mitta; Tarkkoja mittauksia tarvitaan kuitenkin sellaisten interventioiden kokeiden suorittamiseksi, joiden tarkoituksena on estää arpien muodostuminen ja/tai edistää arven regressiota. Nykyisillä menetelmillä on suboptimaalinen spesifisyys ja selektiivisyys. Tutkimuksen pitkän aikavälin tavoitteena on tunnistaa seerumiproteiineja, joiden avulla voidaan arvioida tarkasti maksafibroosin etenemis- ja regressionopeutta. Projekti keskittyy uuteen metodologiaan, joka käyttää stabiilia isotooppileimausta deuteroidulla vedellä (D2O) vastasyntetisoitujen proteiinien merkitsemiseen. Massaspektroskopiaa käytetään tunnistamaan yksittäisiä proteiineja ja kvantifioimaan leimatun proteiinin suhde kokonaisproteiiniin. Tämä suhde antaa tietoa kiinnostavan proteiinin synteesin nopeudesta. Tätä menetelmää sovelletaan näytteisiin potilailta, joilla on hepatiitti C -virus (HCV) -infektio ja jotka ovat aloittamassa HCV-hoidon. Hoidon tiedetään vähentävän maksatulehdusta ja kollageenipitoisuutta.

Tärkeimmät kysymykset ovat, voidaanko maksan arven regressio ennustaa seerumin proteiinien puoliintumisajan perusteella ja mikä on niiden proteiinien identiteetti, jotka ovat parhaita maksan arpien muodostumisen ja regression indikaattoreita.

Tutkimuksen pitkän aikavälin tavoitteena on kehittää ei-invasiivinen testi, jonka avulla voidaan arvioida maksafibroosin laajuutta ja maksafibroosin muodostumis- ja regressionopeutta. Tällaista markkeria voitaisiin käyttää fibroosin regressiota edistävien ja/tai fibrogeneesiä ehkäisevien lääkkeiden testaamiseen, ja sitä voitaisiin käyttää myös antamaan potilaille ja terveydenhuollon tarjoajille tietoa maksan arpeutumisen laajuudesta.

Ympäri maailmaa tehdään tutkimusta innovatiivisten menetelmien kehittämiseksi maksan tilan tarkkaan määrittämiseksi. Tässä projektissa testataan metabolista merkintämenetelmää. Tämä lähestymistapa perustuu ajatukseen, että maksan tila voidaan määrittää mittaamalla vastasyntetisoitujen/aiemmin olemassa olevien proteiinien suhde. Potilaille annetaan "raskasta vettä" juotavaksi. Raskas vesi sisältää D20. Deuterium on stabiili vedyn isotooppi. Deuterium ei ole radioaktiivinen. Sitä on annettu monille potilaille, ja sen katsotaan olevan täysin turvallinen, kun sitä annetaan tässä tutkimuksessa käytettävän protokollan mukaisesti. D20-leimauksen aikana syntetisoidut proteiinit sisältävät D20:tä. Massaspektrometriaa käytetään määrittämään äskettäin syntetisoitujen arpiproteiinien (ja muiden indikaattoriproteiinien) prosenttiosuudet. Analyysi voidaan tehdä erilaisille kudoksille ja ruumiinnesteille. Tässä tutkimuksessa mitataan kaikkien osallistujien veri-, sylki- ja virtsanäytteistä. Tutkittaville tarjotaan mahdollisuus maksaan biopsiaan. Biopsiakudoksen D20-pitoisuus määritetään potilaille, jotka valitsevat tämän vaihtoehdon.

Tämän tutkimuksen tutkimusryhmä koostuu potilaista, joilla on krooninen hepatiitti C -virus (HCV) -infektio ja jotka ovat aloittamassa HCV-hoidon. On tunnettua, että HCV-hoito vähentää tulehduksen ja arpien määrää maksassa. Uudet HCV-hoidot ovat paljon tehokkaampia ja vähemmän myrkyllisiä kuin aikaisemmat hoidot. Hoidon aiheuttamat muutokset tulehduksessa ja maksan arpeutumisessa vaikuttavat proteiinien suhteeseen metabolisen leimauksen tutkimuksessa. Arpiproteiinien synteesinopeus laskee ja uuden ja olemassa olevan proteiinin suhde muuttuu. Aineenvaihduntamerkintöjä verrataan muihin maksan tilaa koskeviin tietoihin, kuten seerumin merkkiainearvoihin, maksan jäykkyysmittauksiin ja maksan histopatologiaan (jos saatavilla).

Tutkimus suoritetaan Mount Sinai Medical Centerissä, ja koodatut, mutta tunnistamattomat näytteet analysoidaan Kinemedissä. Potilaat, jotka aloittavat hoidon HCV-infektioon, ovat mahdollisten tutkimushenkilöiden lähde.

Lopulliseen opintoryhmään odotetaan 40 tutkittavaa. Odotamme noin 2/3 lähestyvistä koehenkilöistä suostuvan osallistumiseen ja allekirjoittavan suostumusasiakirjan. Odotamme 90 %:n 40 koehenkilöstä suorittavan tutkimuksen ensimmäiset 6 kuukautta ja odotamme 80 %:n suorittavan koko tutkimuksen.

Tämä on yhden keskuksen tutkimus Yksittäisen koehenkilön tutkimukseen osallistumisen kesto: 36 kuukautta (sisältäen kaikki seurannat) Odotettu kesto kaikkien opiskelijoiden ilmoittautumiseen: 6 kuukautta