Biomarkers van leverfibrose

Chronische leverbeschadiging leidt tot de ophoping van eiwitten in de lever die dichte littekens vormen. De vorming van leverlittekens is doorgaans een langzaam proces dat in de loop van vele jaren tot grote orgaanschade en functieverlies leidt. Tijdens littekenvorming verandert de extracellulaire matrix in de lever. Het type en de hoeveelheid extracellulair collageen en andere eiwitten veranderen tijdens weefselremodellering. Sommige van deze veranderingen kunnen worden opgespoord door factoren in het bloed te analyseren. Vanwege het lange tijdsverloop zijn veranderingen in de snelheid van leverlittekenvorming en regressie zeer moeilijk te meten; nauwkeurige metingen zijn echter nodig om proeven uit te voeren met interventies die gericht zijn op het voorkomen van littekenvorming en/of het bevorderen van littekenregressie. De huidige methoden hebben een suboptimale specificiteit en selectiviteit. Het langetermijndoel van de studie is het identificeren van serumeiwitten die kunnen worden gebruikt om de snelheid van progressie en regressie van leverfibrose nauwkeurig te schatten. Het project richt zich op een nieuwe methodologie die gebruik maakt van stabiele isotopenlabeling met gedeutereerd water, D2O, om nieuw gesynthetiseerde eiwitten te taggen. Massaspectroscopie wordt gebruikt om individuele eiwitten te identificeren en om de verhouding tussen gelabeld eiwit en totaal eiwit te kwantificeren. Deze verhouding geeft informatie over de synthesesnelheid van het betreffende eiwit. Deze methode zal worden toegepast op specimens van patiënten met een infectie met het hepatitis C-virus (HCV) die op het punt staan ​​om met een HCV-behandeling te beginnen. Het is bekend dat de behandeling de leverontsteking en het collageengehalte vermindert.

De belangrijkste vragen die aan bod komen zijn of de regressie van littekenvorming in de lever kan worden voorspeld op basis van de halfwaardetijd van serumeiwitten en wat de identiteit is van de eiwitten die de beste indicatoren zijn voor leverlittekenvorming en regressie.

Het langetermijndoel van de studie is het ontwikkelen van een niet-invasieve test die kan worden gebruikt om de mate van leverfibrose en de snelheid van het ontstaan ​​en de regressie van leverfibrose te schatten. Een dergelijke marker zou kunnen worden gebruikt om medicijnen te testen die fibrose-regressie bevorderen en/of fibrogenese voorkomen en het zou ook kunnen worden gebruikt om patiënten en zorgverleners informatie te geven over de mate van leverlittekens.

Over de hele wereld wordt onderzoek gedaan om innovatieve methoden te ontwikkelen om de leverstatus nauwkeurig te bepalen. In dit project zal een metabolische labelmethode getest worden. Deze benadering is gebaseerd op het concept dat de leverstatus kan worden bepaald door de verhouding van nieuw gesynthetiseerde/reeds bestaande eiwitten te meten. Patiënten krijgen "zwaar water" te drinken. Zwaar water bevat D20. Deuterium is een stabiele isotoop van waterstof. Deuterium is niet radioactief. Het is aan veel patiënten gegeven en wordt als volkomen veilig beschouwd wanneer het wordt toegediend volgens het protocol dat in dit onderzoek zal worden gebruikt. Eiwitten die worden gesynthetiseerd tijdens D20-labeling bevatten D20. Massaspectrometrie wordt gebruikt om de percentages littekeneiwitten (en andere indicatoreiwitten) te bepalen die nieuw zijn gesynthetiseerd. De analyse kan worden uitgevoerd op verschillende weefsels en lichaamsvloeistoffen. In dit onderzoek worden metingen gedaan aan bloed-, speeksel- en urinemonsters van alle deelnemers. De proefpersonen krijgen de mogelijkheid om een ​​leverbiopsie te ondergaan. Voor de patiënten die voor deze optie kiezen, wordt het D20-gehalte van biopsieweefsel bepaald.

De onderzoeksgroep voor dit onderzoek bestaat uit patiënten met een chronische hepatitis C-virus (HCV)-infectie die op het punt staan ​​om met een HCV-behandeling te beginnen. Het is algemeen bekend dat HCV-behandeling de hoeveelheid ontstekingen en littekens in de lever vermindert. Nieuwe behandelingen voor HCV zijn veel effectiever en minder toxisch dan eerdere behandelingen. De door de behandeling veroorzaakte veranderingen in ontsteking en leverlittekens zullen van invloed zijn op de verhouding van eiwitten in het onderzoek naar metabolische labeling. De synthesesnelheid van littekeneiwitten zal dalen en de verhouding nieuw/reeds bestaand eiwit zal veranderen. Metabole labelgegevens zullen worden vergeleken met andere gegevens over de leverstatus, zoals waarden van serummarkers, leverstijfheidsmetingen en leverhistopathologie (indien beschikbaar).

Er zal onderzoek worden uitgevoerd in het Mount Sinai Medical Center, met gecodeerde, maar geanonimiseerde monsters die worden geanalyseerd bij Kinemed. Patiënten die de behandeling voor HCV-infectie starten, zijn de bron van potentiële proefpersonen.

De uiteindelijke onderzoeksgroep zal naar verwachting uit 40 proefpersonen bestaan. We verwachten dat ongeveer 2/3 van de benaderde proefpersonen akkoord gaat met deelname en het toestemmingsdocument ondertekent. We verwachten dat 90% van de 40 proefpersonen de eerste 6 maanden van de studie zal voltooien en we verwachten dat 80% de volledige studie zal voltooien.

Dit is een studie in één centrum De duur van de deelname van een individuele proefpersoon aan de studie: 36 maanden (inclusief alle follow-up) De verwachte duur om alle proefpersonen in te schrijven: 6 maanden