Biomarkörer för leverfibros

Kronisk leverskada leder till ackumulering av proteiner i levern som bildar täta ärr. Ärrbildning i levern är vanligtvis en långsam process som leder till stora organskador och funktionsförlust under loppet av många år. Under ärrbildningen förändras den extracellulära matrisen i levern. Typen och kvantiteten av extracellulärt kollagen och andra proteiner förändras under vävnadsremodellering. Vissa av dessa förändringar kan upptäckas genom att analysera faktorer som finns i blodet. På grund av det långa tidsförloppet är förändringar i hastigheten av leverärrbildning och regression mycket svåra mått; dock krävs noggranna mätningar för att genomföra försök med interventioner som syftar till att förhindra ärrbildning och/eller främja ärrregression. Nuvarande metoder har suboptimal specificitet och selektivitet. Det långsiktiga målet med studien är att identifiera serumproteiner som kan användas för att exakt uppskatta hastigheten för leverfibros progression och regression. Projektet fokuserar på en ny metodik som använder stabil isotopmärkning med deutererat vatten, D2O, för att märka nysyntetiserade proteiner. Masspektroskopi används för att identifiera enskilda proteiner och för att kvantifiera förhållandet mellan märkt protein och totalt protein. Detta förhållande ger information om hastigheten för syntesen av proteinet av intresse. Denna metod kommer att tillämpas på prover från patienter med hepatit C-virus (HCV)-infektion som är på väg att påbörja HCV-behandling. Behandling är känd för att minska leverinflammation och kollageninnehåll.

De huvudsakliga frågorna som tas upp är huruvida regression av ärr i levern kan förutsägas baserat på halveringstiden för serumproteiner och vad är identiteten för de proteiner som är de bästa indikatorerna på leverärrbildning och regression.

Det långsiktiga målet med studien är att utveckla ett icke-invasivt test som kan användas för att uppskatta omfattningen av leverfibros och graden av generering och regression av leverfibros. En sådan markör skulle kunna användas för att testa läkemedel som främjar fibrosregression och/eller förhindrar fibrogenes och den skulle också kunna användas för att ge patienter och vårdgivare information om omfattningen av leverärrbildning.

Forskning görs runt om i världen för att fastställa utveckla innovativa metoder för att exakt bestämma leverstatus. En metabolisk märkningsmetod kommer att testas i detta projekt. Detta tillvägagångssätt är baserat på konceptet att leverstatus kan bestämmas genom att mäta förhållandet mellan nysyntetiserade/pre-existerande proteiner. Patienterna kommer att få "tungt vatten" att dricka. Tungt vatten innehåller D20. Deuterium är en stabil isotop av väte. Deuterium är inte radioaktivt. Det har getts till många patienter och anses vara helt säkert när det administreras enligt det protokoll som kommer att användas i denna studie. Proteiner som syntetiseras under D20-märkning innehåller D20. Masspektrometri används för att bestämma procentandelen ärrproteiner (och andra indikatorproteiner) som är nysyntetiserade. Analysen kan utföras på en mängd olika vävnader och kroppsvätskor. I denna studie kommer mätningar att göras på blod-, saliv- och urinprover från alla deltagare. Studiepersoner kommer att ges möjlighet att genomgå leverbiopsi. D20-innehållet i biopsivävnad kommer att bestämmas för de patienter som väljer detta alternativ.

Studiegruppen för denna undersökning består av patienter med kronisk hepatit C-virus (HCV)-infektion som ska påbörja HCV-behandling. Det är väl etablerat att HCV-behandling minskar mängden inflammation och ärr i levern. Nya behandlingar för HCV är mycket effektivare och mindre toxiska än tidigare behandlingar. De behandlingsinducerade förändringarna i inflammation och leverärrbildning kommer att påverka förhållandet mellan proteiner i den metaboliska märkningsstudien. Hastigheten för syntes av ärrproteiner kommer att gå ner och förhållandet mellan nytt/existerande protein kommer att förändras. Metabolisk märkningsdata kommer att jämföras med andra data om leverstatus, såsom värden på serummarkörer, mätningar av leverstyvhet och leverhistopatologi (när sådana finns).

Forskning kommer att utföras vid Mount Sinai Medical Center, med kodade, men avidentifierade prover analyserade hos Kinemed Patienter som påbörjar behandling för HCV-infektion är källan till potentiella försökspersoner.

Den slutliga studiegruppen förväntas omfatta 40 ämnen. Vi förväntar oss att cirka 2/3 av försökspersonerna som tillfrågas kommer att gå med på att delta och att underteckna samtyckesdokumentet. Vi förväntar oss att 90 % av de 40 försökspersonerna slutför de första 6 månaderna av studien och vi förväntar oss att 80 % ska slutföra hela studien.

Detta är en studie med ett centrum. Varaktigheten av en enskild individs deltagande i studien: 36 månader (inklusive all uppföljning) Den förväntade varaktigheten för att registrera alla studieämnen: 6 månader