Biomarkører for leverfibrose

Kronisk leverskade fører til ophobning af proteiner i leveren, der danner tætte ar. Ardannelsen i leveren er typisk en langsom proces, der fører til store organskader og funktionstab i løbet af mange år. Under ardannelsen ændres den ekstracellulære matrix i leveren. Typen og mængden af ​​ekstracellulært kollagen og andre proteiner ændres under vævsremodellering. Nogle af disse ændringer kan påvises ved at analysere faktorer, der er til stede i blodet. På grund af det lange tidsforløb er ændringer i hastigheden af ​​leverardannelse og regression meget vanskelige mål; der er imidlertid behov for nøjagtige målinger for at udføre forsøg med interventioner, der sigter mod at forhindre ardannelse og/eller fremme arregression. Nuværende metoder har suboptimal specificitet og selektivitet. Det langsigtede formål med undersøgelsen er at identificere serumproteiner, der kan bruges til nøjagtigt at estimere hastigheder for leverfibroseprogression og -regression. Projektet fokuserer på en ny metodologi, der anvender stabil isotopmærkning med deutereret vand, D2O, til at mærke nysyntetiserede proteiner. Massespektroskopi bruges til at identificere individuelle proteiner og til at kvantificere forholdet mellem mærket protein og totalt protein. Dette forhold giver information om syntesehastigheden af ​​proteinet af interesse. Denne metode vil blive anvendt på prøver fra patienter med hepatitis C-virus (HCV)-infektion, som er ved at begynde HCV-behandling. Behandling er kendt for at reducere leverbetændelse og kollagenindhold.

De vigtigste spørgsmål, der behandles, er, om regression af ar i leveren kan forudsiges ud fra halveringstiden for serumproteiner, og hvad er identiteten af ​​de proteiner, der er de bedste indikatorer for leverardannelse og regression.

Det langsigtede mål med undersøgelsen er at udvikle en ikke-invasiv test, der kan bruges til at estimere omfanget af leverfibrose og hastigheden af ​​leverfibrosegenerering og -regression. En sådan markør kunne bruges til at teste lægemidler, der fremmer fibrose-regression og/eller forhindrer fibrogenese, og den kunne også bruges til at give patienter og sundhedspersonale information om omfanget af leverardannelse.

Der udføres forskning over hele kloden for at bestemme udvikle innovative metoder til nøjagtigt at bestemme leverstatus. En metabolisk mærkningsmetode vil blive testet i dette projekt. Denne tilgang er baseret på konceptet om, at leverstatus kan bestemmes ved at måle forholdet mellem nysyntetiserede/præ-eksisterende proteiner. Patienterne vil få "tungt vand" at drikke. Tungt vand indeholder D20. Deuterium er en stabil isotop af brint. Deuterium er ikke radioaktivt. Det er blevet givet til mange patienter og anses for at være helt sikkert, når det administreres i henhold til den protokol, der vil blive brugt i denne undersøgelse. Proteiner, der syntetiseres under D20-mærkning, indeholder D20. Massespektrometri bruges til at bestemme procentdelen af ​​arproteiner (og andre indikatorproteiner), der er nysyntetiseret. Analysen kan udføres på en række forskellige væv og kropsvæsker. I denne undersøgelse vil der blive foretaget målinger på blod-, spyt- og urinprøver fra alle deltagerne. Forsøgspersoner vil få mulighed for at gennemgå leverbiopsi. D20-indholdet i biopsivæv vil blive bestemt for de patienter, der vælger denne mulighed.

Studiegruppen til denne undersøgelse består af patienter med kronisk hepatitis C-virus (HCV)-infektion, som er ved at begynde HCV-behandling. Det er veletableret, at HCV-behandling reducerer mængden af ​​betændelse og ar i leveren. Nye behandlinger for HCV er langt mere effektive og mindre toksiske end tidligere behandlinger. De behandlingsinducerede ændringer i inflammation og leverardannelse vil påvirke forholdet mellem proteiner i den metaboliske mærkningsundersøgelse. Hastigheden af ​​syntese af arproteiner vil falde, og forholdet mellem nyt/præ-eksisterende protein vil ændre sig. Metaboliske mærkningsdata vil blive sammenlignet med andre data om leverstatus, såsom værdier af serummarkører, målinger af leverstivhed og leverhistopatologi (når de er tilgængelige).

Forskning vil blive udført på Mount Sinai Medical Center, med kodede, men afidentificerede prøver analyseret hos Kinemed Patienter, der påbegynder behandling for HCV-infektion, er kilden til potentielle forsøgspersoner.

Den endelige studiegruppe forventes at omfatte 40 emner. Vi forventer, at omkring 2/3 af de forsøgspersoner, der henvendes, vil acceptere at deltage og underskrive samtykkeerklæringen. Vi forventer, at 90 % af de 40 forsøgspersoner gennemfører de første 6 måneder af undersøgelsen, og vi forventer, at 80 % gennemfører hele undersøgelsen.

Dette er et enkelt center-studie. Varigheden af ​​en individuel forsøgspersons deltagelse i undersøgelsen: 36 måneder (inklusive al opfølgning) Den forventede varighed for at tilmelde alle forsøgspersoner: 6 måneder