Biomarker der Leberfibrose

Eine chronische Leberschädigung führt zur Ansammlung von Proteinen in der Leber, die dichte Narben bilden. Die Bildung von Lebernarben ist typischerweise ein langsamer Prozess, der im Laufe vieler Jahre zu schweren Organschäden und Funktionsverlusten führt. Bei der Narbenbildung verändert sich die extrazelluläre Matrix in der Leber. Art und Menge des extrazellulären Kollagens und anderer Proteine ​​verändern sich während des Gewebeumbaus. Einige dieser Veränderungen können durch die Analyse der im Blut vorhandenen Faktoren erkannt werden. Aufgrund des langen Zeitverlaufs sind Veränderungen in der Geschwindigkeit der Bildung und Rückbildung von Lebernarben nur sehr schwer zu messen; Allerdings sind genaue Messungen erforderlich, um Versuche mit Interventionen durchzuführen, die darauf abzielen, Narbenbildung zu verhindern und/oder die Narbenrückbildung zu fördern. Aktuelle Methoden weisen eine suboptimale Spezifität und Selektivität auf. Das langfristige Ziel der Studie besteht darin, Serumproteine ​​zu identifizieren, die zur genauen Schätzung der Progression und Regression der Leberfibrose verwendet werden können. Das Projekt konzentriert sich auf eine neuartige Methodik, die die Markierung stabiler Isotope mit deuteriertem Wasser (D2O) nutzt, um neu synthetisierte Proteine ​​zu markieren. Mithilfe der Massenspektroskopie werden einzelne Proteine ​​identifiziert und das Verhältnis von markiertem Protein zum Gesamtprotein quantifiziert. Dieses Verhältnis gibt Aufschluss über die Syntheserate des interessierenden Proteins. Diese Methode wird auf Proben von Patienten mit einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion angewendet, die kurz vor einer HCV-Behandlung stehen. Es ist bekannt, dass die Behandlung Leberentzündungen und den Kollagengehalt reduziert.

Die Hauptfragen, die behandelt werden, sind, ob die Rückbildung von Narben in der Leber anhand der Halbwertszeit von Serumproteinen vorhergesagt werden kann und welche Proteine ​​die besten Indikatoren für die Bildung und Rückbildung von Lebernarben sind.

Das langfristige Ziel der Studie ist die Entwicklung eines nicht-invasiven Tests, mit dem das Ausmaß der Leberfibrose sowie die Geschwindigkeit der Leberfibroseentstehung und -regression abgeschätzt werden kann. Ein solcher Marker könnte zum Testen von Arzneimitteln verwendet werden, die die Rückbildung der Fibrose fördern und/oder die Fibrogenese verhindern, und er könnte auch verwendet werden, um Patienten und Gesundheitsdienstleistern Informationen über das Ausmaß der Lebervernarbung zu liefern.

Auf der ganzen Welt wird geforscht, um innovative Methoden zur genauen Bestimmung des Leberstatus zu entwickeln. In diesem Projekt wird eine metabolische Markierungsmethode getestet. Dieser Ansatz basiert auf dem Konzept, dass der Leberstatus durch Messung des Verhältnisses neu synthetisierter/bereits vorhandener Proteine ​​bestimmt werden kann. Den Patienten wird „schweres Wasser“ zu trinken gegeben. Schweres Wasser enthält D20. Deuterium ist ein stabiles Wasserstoffisotop. Deuterium ist nicht radioaktiv. Es wurde vielen Patienten verabreicht und gilt als völlig sicher, wenn es gemäß dem in dieser Studie verwendeten Protokoll verabreicht wird. Proteine, die während der D20-Markierung synthetisiert werden, enthalten D20. Massenspektrometrie wird verwendet, um den Prozentsatz neu synthetisierter Narbenproteine ​​(und anderer Indikatorproteine) zu bestimmen. Die Analyse kann an verschiedenen Geweben und Körperflüssigkeiten durchgeführt werden. In dieser Studie werden Messungen an Blut-, Speichel- und Urinproben aller Teilnehmer durchgeführt. Den Studienteilnehmern wird die Möglichkeit gegeben, sich einer Leberbiopsie zu unterziehen. Für die Patienten, die diese Option wählen, wird der D20-Gehalt des Biopsiegewebes bestimmt.

Die Studiengruppe für diese Untersuchung besteht aus Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion, die kurz vor einer HCV-Behandlung stehen. Es ist allgemein bekannt, dass eine HCV-Behandlung das Ausmaß der Entzündung und Narbenbildung in der Leber reduziert. Neue Behandlungen für HCV sind weitaus wirksamer und weniger toxisch als frühere Behandlungen. Die behandlungsbedingten Veränderungen der Entzündung und der Lebernarbenbildung wirken sich auf das Verhältnis der Proteine ​​in der Studie zur metabolischen Markierung aus. Die Syntheserate der Narbenproteine ​​wird sinken und das Verhältnis von neuem zu bereits vorhandenem Protein wird sich ändern. Metabolische Markierungsdaten werden mit anderen Daten zum Leberstatus verglichen, wie z. B. Werten von Serummarkern, Lebersteifheitsmessungen und Leberhistopathologie (sofern verfügbar).

Die Forschung wird im Mount Sinai Medical Center durchgeführt, wobei codierte, aber nicht identifizierte Proben bei Kinemed analysiert werden. Patienten, die eine Behandlung wegen einer HCV-Infektion beginnen, sind die Quelle potenzieller Probanden.

Die endgültige Studiengruppe wird voraussichtlich 40 Probanden umfassen. Wir gehen davon aus, dass etwa 2/3 der angesprochenen Probanden einer Teilnahme zustimmen und die Einverständniserklärung unterzeichnen. Wir erwarten, dass 90 % der 40 Probanden die ersten 6 Monate der Studie abschließen und wir erwarten, dass 80 % die gesamte Studie abschließen.

Dies ist eine Single-Center-Studie. Die Dauer der Teilnahme eines einzelnen Probanden an der Studie: 36 Monate (einschließlich aller Nachuntersuchungen). Die voraussichtliche Dauer für die Einschreibung aller Probanden: 6 Monate