Biomarkører for leverfibrose

Kronisk leverskade fører til akkumulering av proteiner i leveren som danner tette arr. Arrdannelse i leveren er typisk en langsom prosess som fører til store organskader og funksjonstap i løpet av mange år. Under arrdannelse endres den ekstracellulære matrisen i leveren. Type og mengde ekstracellulært kollagen og andre proteiner endres under vevsremodellering. Noen av disse endringene kan oppdages ved å analysere faktorer som er tilstede i blod. På grunn av det lange tidsforløpet er endringer i hastigheten på arrdannelse og regresjon i leveren svært vanskelige mål; Det er imidlertid nødvendig med nøyaktige målinger for å gjennomføre forsøk med intervensjoner rettet mot å forhindre arrdannelse og/eller fremme arrregresjon. Nåværende metoder har suboptimal spesifisitet og selektivitet. Det langsiktige målet med studien er å identifisere serumproteiner som kan brukes til nøyaktig å estimere hastigheten på leverfibroseprogresjon og regresjon. Prosjektet fokuserer på en ny metodikk som bruker stabil isotopmerking med deuterert vann, D2O, for å merke nysyntetiserte proteiner. Massespektroskopi brukes til å identifisere individuelle proteiner og for å kvantifisere forholdet mellom merket protein og totalt protein. Dette forholdet gir informasjon om hastigheten for syntese av proteinet av interesse. Denne metoden vil bli brukt på prøver fra pasienter med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon som er i ferd med å starte HCV-behandling. Behandling er kjent for å redusere leverbetennelse og kollageninnhold.

Hovedspørsmålene som tas opp er om regresjonen av arr i leveren kan forutsies basert på halveringstiden til serumproteiner og hva som er identiteten til proteinene som er de beste indikatorene på leverarrdannelse og regresjon.

Det langsiktige målet med studien er å utvikle en ikke-invasiv test som kan brukes til å estimere omfanget av leverfibrose og hastigheten på generering og regresjon av leverfibrose. En slik markør kan brukes til å teste legemidler som fremmer fibrose-regresjon og/eller forhindrer fibrogenese, og den kan også brukes til å gi pasienter og helsepersonell informasjon om omfanget av leverarrdannelse.

Det gjøres forskning over hele verden for å finne utvikling av innovative metoder for nøyaktig å bestemme leverstatus. En metabolsk merkingsmetode vil bli testet i dette prosjektet. Denne tilnærmingen er basert på konseptet om at leverstatus kan bestemmes ved å måle forholdet mellom nysyntetiserte/pre-eksisterende proteiner. Pasientene vil få «tungtvann» å drikke. Tungtvann inneholder D20. Deuterium er en stabil isotop av hydrogen. Deuterium er ikke radioaktivt. Det har blitt gitt til mange pasienter og anses å være helt trygt når det administreres i henhold til protokollen som vil bli brukt i denne studien. Proteiner som syntetiseres under D20-merking inneholder D20. Massespektrometri brukes til å bestemme prosentandelen av arrproteiner (og andre indikatorproteiner) som er nylig syntetisert. Analysen kan utføres på en rekke vev og kroppsvæsker. I denne studien vil det bli gjort målinger på blod-, spytt- og urinprøver fra alle deltakerne. Studiepersoner vil få mulighet til å gjennomgå leverbiopsi. D20-innholdet i biopsivev vil bli bestemt for pasientene som velger dette alternativet.

Studiegruppen for denne undersøkelsen består av pasienter med kronisk hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon som er i ferd med å starte HCV-behandling. Det er godt etablert at HCV-behandling reduserer mengden av betennelser og arr i leveren. Nye behandlinger for HCV er langt mer effektive og mindre giftige enn tidligere behandlinger. De behandlingsinduserte endringene i betennelse og leverarrdannelse vil påvirke forholdet mellom proteiner i den metabolske merkingsstudien. Hastigheten for syntese av arrproteiner vil gå ned og forholdet mellom nytt/eksisterende protein vil endres. Metabolske merkingsdata vil bli sammenlignet med andre data om leverstatus, slik som verdier av serummarkører, målinger av leverstivhet og leverhistopatologi (når tilgjengelig).

Forskning vil bli utført ved Mount Sinai Medical Center, med kodede, men avidentifiserte prøver analysert ved Kinemed Pasienter som starter behandling for HCV-infeksjon er kilden til potensielle forsøkspersoner.

Den endelige studiegruppen forventes å omfatte 40 fag. Vi forventer at om lag 2/3 av forsøkspersonene som henvendes til samtykker i å delta og signerer samtykkedokumentet. Vi forventer at 90 % av de 40 forsøkspersonene fullfører de første 6 månedene av studiet og vi forventer at 80 % fullfører hele studiet.

Dette er en enkeltsenterstudie. Varigheten av en enkeltpersons deltakelse i studien: 36 måneder (inkludert all oppfølging) Varigheten som forventes å melde alle studieemner: 6 måneder