Effets de l'hormone adrénocorticotrope (ACTH) sur la myélinisation chez les sujets atteints de SEP

Cette proposition d'étude pilote est conçue pour effectuer une mesure chronologique du MWF dans de nouvelles lésions de contraste chez des sujets traités par ACTH lors d'une exacerbation aiguë de la SEP.

Le cours initial d'ACTH (H.P. Acthar®) sera administré comme recommandé dans la notice, une dose quotidienne sous-cutanée de 80 à 120 mg d'unités par jour pendant 2 à 3 semaines. Cependant, comme recommandé dans la notice, la posologie peut être individualisée en fonction de l'état de santé de chaque sujet. Par conséquent, la fréquence et la dose du médicament peuvent être déterminées en tenant compte de la gravité de la maladie et de la réponse initiale du sujet. La posologie typique pour une exacerbation de la SEP est de 80 mg/jour pendant 3 à 5 jours et on s'attend à ce que ce soit la posologie initiale pour la majorité des sujets.

Les sujets SEP inscrits à cette étude seront randomisés en :

Traitement unique : 80 mg/jour d'ACTH pendant 3 à 5 jours (la dose peut être ajustée en fonction des besoins individuels des sujets jusqu'à 80 à 120 mg d'unités par jour pendant 2 à 3 semaines.)

Traitements mensuels : 80 mg/jour d'ACTH pendant 3 à 5 jours (la dose peut être ajustée en fonction des besoins individuels des sujets jusqu'à 80 à 120 mg d'unités par jour pendant 2 à 3 semaines.), suivi de 80 mg/jour d'ACTH tous les mois pendant 3 jours jusqu'à 12 mois de traitement.

Le Judith Jaffe Multiple Sclerosis Center compte actuellement plus de 1000 sujets dans une base de données cliniques et IRM. Les sujets qui ont signé le consentement pour la base de données verront leurs examens IRM standard de soins surveillés pour de nouvelles lésions rehaussées ; cela ne devra être répété que si l'analyse initiale n'est pas terminée dans notre centre de SEP avec notre protocole clinique actuel. Tous les sujets RRMS avec de nouvelles lésions rehaussées seront pris en compte pour l'étude et approchés concernant les sujets de participation qui sont considérés comme candidats et consentent à l'étude, les sujets seront ensuite randomisés (1: 1) pour recevoir un cours d'ACTH suivi de pulsations mensuelles vs. recevant un seul cycle de traitement à l'ACTH. Tous les sujets auront des IRM de suivi à 3 mois, 6 mois et 12 mois après l'apparition de la lésion pour un total de 3 scans supplémentaires. Si un patient est identifié comme ayant une lésion rehaussée par une IRM non obtenue via notre base de données, une analyse supplémentaire sera obtenue tout au long de l'étude et servira d'IRM de référence. Tous les sujets recevront la première cure d'ACTH dans les 4 semaines suivant la détection d'une nouvelle lésion.

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie très dynamique à la fois biologiquement et cliniquement, qui se caractérise par un schéma temporellement complexe d'inflammation, de démyélinisation/remyélinisation et de perte axonale. Il a été démontré que le cycle de démyélinisation et de remyélinisation se produit dans les lésions de SEP (1,2). Les corticostéroïdes à forte dose ont été un pilier du traitement des rechutes de SEP. Le traitement aux corticostéroïdes raccourcit le temps de récupération des rechutes, probablement au moins en partie en raison de leurs effets anti-inflammatoires. Malgré leurs propriétés anti-inflammatoires, il a été démontré que les corticostéroïdes altèrent et retardent la remyélinisation dans des modèles animaux de SEP (3,4) et il existe peu de preuves cliniques d'un effet bénéfique à plus long terme. Le gel d'hormone adrénocorticotrope (ACTH), une formulation à action prolongée de la séquence complète d'ACTH qui comprend d'autres peptides pro-opiomélanocortine (POMC), est considéré comme une alternative aux corticostéroïdes dans le traitement des rechutes (actuellement approuvé par la FDA pour cette indication). Le gel d'ACTH exerce des effets anti-inflammatoires et immunomodulateurs directs dans le système nerveux central (SNC). Ces effets sont médiés non seulement par l'induction de la production de corticostéroïdes endogènes, mais également par des effets sur les récepteurs de la mélanocortine (5). Des études ont montré que l'ACTH et d'autres mélanocortines peuvent réduire les réponses neuro-inflammatoires (6), et il a été démontré que l'ACTH protège les oligodendrocytes matures des dommages liés à l'inflammation et de l'excitotoxicité (7). Cependant, il existe actuellement peu d'études utilisant des paramètres d'IRM plus avancés pour déterminer si l'ACTH peut avoir des propriétés réparatrices et neuroprotectrices chez les sujets atteints de SEP. Nous proposons d'étudier des cures mensuelles d'ACTH chez des sujets présentant de nouvelles lésions et comparées à la cure ponctuelle d'ACTH pour nouvelle activité. Nous émettons l'hypothèse qu'une exposition continue aux effets anti-inflammatoires de l'ACTH sur de nouvelles lésions serait supérieure à la promotion de la remyélinisation par rapport à un traitement ponctuel. Étant donné que la majorité de la remyélinisation endogène est ressentie comme commençant dans les mois suivant le développement de la lésion et susceptible d'être plus importante dans les quelques mois suivants, une étude d'un an est très probablement suffisante pour mesurer ce processus.

La relaxométrie T2 est une technique d'imagerie RM dans laquelle une série d'images pondérées en T2 à différents temps d'écho sont obtenues et la contribution de l'eau associée à la myéline et à d'autres compartiments tissulaires peut être différenciée à l'aide de l'analyse de la courbe de décroissance T2(8). La contribution relative de l'eau de myéline, représentée par la fraction d'eau de myéline (MWF), s'est avérée fortement corrélée avec la mesure histologique de la myéline dans des modèles animaux (9) et le cerveau ex vivo (10,11), et a été appliquée à MS les sujets (12). La corrélation histologique de la relaxométrie T2 avec la teneur en myéline en fait un excellent candidat comme biomarqueur pour la teneur en myéline et il s'est avéré être un marqueur reproductible et sensible au changement dans le temps (13-16). Grâce à l'application d'une imagerie par écho de gradient en spirale (GRE) T2prep 2D multi-coupes, les données T2 peuvent être acquises efficacement (17,18) et nous avons encore optimisé une séquence GRE 3D T2prep à 3T pour laquelle une couverture cérébrale complète peut être obtenue en 10 minutes (19). L'un des principaux avantages de l'utilisation de la relaxométrie T2 et du MWF comme substitut de la myéline par rapport aux autres modalités MR avancées réside dans le spectre T2 (l'analyse de la courbe de décroissance T2). Le MWF et le composant extracellulaire T2 (le pic intermédiaire) dans le spectre T2) peuvent augmenter avec l'œdème (20), ainsi une fois que le pool extracellulaire se stabilise, nous pouvons nous assurer que tout changement dans le MWF est un véritable reflet de la myélinisation.

L'objectif principal de cette étude est de déterminer si les doses mensuelles d'impulsions d'un cours de trois jours d'ACTH (H.P. Acthar®) sont plus efficaces pour récupérer la myéline à 12 mois, telle que mesurée par MWF, dans les nouvelles lésions de sclérose en plaques par rapport à un cours de traitement.

L'objectif secondaire principal est d'utiliser des mesures de MWF tous les trois mois pour déterminer le moment de pointe de la remyélinisation dans les nouvelles lésions de sclérose en plaques lorsqu'elles sont suivies au cours de 12 mois.