Effetti dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) sulla mielinizzazione in soggetti con SM

Questa proposta di studio pilota è progettata per eseguire una misurazione cronologica del MWF in nuove lesioni che aumentano il contrasto in soggetti trattati con ACTH durante una riacutizzazione della SM.

Il corso iniziale di ACTH (H.P. Acthar®) verrà somministrato come raccomandato nel foglietto illustrativo, una dose giornaliera sottocutanea di 80-120 mg di unità al giorno per 2-3 settimane. Tuttavia, come raccomandato nel foglietto illustrativo, il dosaggio può essere personalizzato in base alle condizioni mediche di ciascun soggetto. Pertanto, la frequenza e la dose del farmaco possono essere determinate considerando la gravità della malattia e la risposta iniziale del soggetto. Il dosaggio tipico per una riacutizzazione della SM è di 80 mg/giorno per 3-5 giorni e si prevede che questo sarà il dosaggio iniziale per la maggior parte dei soggetti.

I soggetti con SM arruolati in questo studio saranno randomizzati in:

Trattamento una tantum: 80 mg/giorno di ACTH per 3-5 giorni (la dose può essere aggiustata in base alle esigenze individuali dei soggetti fino a 80-120 mg di unità al giorno per 2-3 settimane).

Trattamenti mensili: 80 mg/giorno di ACTH per 3-5 giorni (la dose può essere aggiustata in base alle esigenze individuali dei soggetti fino a 80-120 mg di unità al giorno per 2-3 settimane). seguito da 80 mg/giorno mensili di ACTH per 3 giorni fino a 12 mesi di trattamento.

Il Judith Jaffe Multiple Sclerosis Center ha attualmente oltre 1000 soggetti in un database clinico e MRI. I soggetti che hanno firmato il consenso per il database avranno le loro scansioni MRI standard di cura monitorate per nuove lesioni migliorative; questo dovrà essere ripetuto solo se la scansione iniziale non viene completata presso il nostro centro SM con il nostro attuale protocollo clinico. Tutti i soggetti RRMS con nuove lesioni potenzianti saranno presi in considerazione per lo studio e contattati per quanto riguarda i soggetti di partecipazione che sono considerati candidati e acconsentono allo studio, i soggetti saranno quindi randomizzati (1:1) per ricevere un ciclo di ACTH seguito da impulsi mensili vs. ricevere un solo ciclo di trattamento con ACTH. Tutti i soggetti avranno una risonanza magnetica di follow-up 3 mesi, 6 mesi e 12 mesi dopo l'insorgenza della lesione per un totale di 3 scansioni aggiuntive. Se un paziente viene identificato come avente una lesione potenziante dalla scansione MRI non ottenuta attraverso il nostro database, una scansione aggiuntiva sarà ottenuta attraverso lo studio e fungerà da MRI di base. Tutti i soggetti riceveranno il primo ciclo di ACTH entro 4 settimane dal rilevamento di nuove lesioni.

La sclerosi multipla (SM) è una malattia molto dinamica sia biologicamente che clinicamente, caratterizzata da un modello temporalmente complesso di infiammazione, demielinizzazione/rimielinizzazione e perdita assonale. È stato dimostrato che il ciclo di demielinizzazione e rimielinizzazione si verifica nelle lesioni della SM (1,2). I corticosteroidi ad alte dosi sono stati un cardine del trattamento per le ricadute della SM. Il trattamento con corticosteroidi riduce il tempo di recupero dalle ricadute, presumibilmente almeno in parte a causa dei loro effetti antinfiammatori. Nonostante le loro proprietà antinfiammatorie, è stato dimostrato che i corticosteroidi compromettono e ritardano la rimielinizzazione in modelli animali di SM (3,4) e ci sono poche prove cliniche di un effetto benefico a lungo termine. Il gel dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH), una formulazione a lunga durata d'azione dell'ACTH a sequenza completa che include altri peptidi pro-opiomelanocortina (POMC), è considerato un'alternativa ai corticosteroidi nel trattamento delle recidive (attualmente approvato dalla FDA per questa indicazione). Il gel ACTH esercita effetti antinfiammatori e immunomodulanti diretti all'interno del sistema nervoso centrale (SNC). Questi effetti sono mediati non solo dall'induzione della produzione endogena di corticosteroidi, ma anche dagli effetti sui recettori della melanocortina (5). Gli studi hanno dimostrato che l'ACTH e altre melanocortine possono ridurre le risposte neuroinfiammatorie (6) e che l'ACTH ha dimostrato di proteggere gli oligodendrociti maturi dal danno correlato all'infiammazione e dall'eccitotossicità (7). Attualmente, tuttavia, vi è una scarsità di studi che utilizzano metriche MRI più avanzate per determinare se l'ACTH può avere proprietà riparative e neuroprotettive nei soggetti con SM. Proponiamo di studiare cicli mensili di ACTH in soggetti con nuove lesioni e rispetto al ciclo di trattamento una tantum di ACTH per nuove attività. Ipotizziamo che l'esposizione continua agli effetti antinfiammatori dell'ACTH su nuove lesioni sarebbe superiore alla promozione della rimielinizzazione rispetto a un ciclo di trattamento una tantum. Dato che si ritiene che la maggior parte della rimielinizzazione endogena inizi pochi mesi dopo lo sviluppo della lesione e sia probabilmente più importante nei pochi mesi successivi, è molto probabile che uno studio di un anno sia sufficiente per misurare questo processo.

La rilassometria T2 è una tecnica di imaging RM in cui si ottengono una serie di immagini pesate in T2 a diversi tempi di eco e il contributo dell'acqua associato alla mielina e ad altri compartimenti tissutali può essere differenziato utilizzando l'analisi della curva di decadimento T2(8). È stato dimostrato che il contributo relativo dell'acqua mielinica, rappresentato come frazione acquosa mielinica (MWF), è altamente correlato con la misurazione istologica della mielina in modelli animali (9) e cervello ex-vivo (10,11), ed è stato applicato a SM i soggetti (12). La correlazione istologica della rilassometria T2 con il contenuto di mielina lo rende un ottimo candidato come biomarcatore per il contenuto di mielina ed è risultato essere un marcatore riproducibile e sensibile al cambiamento nel tempo (13-16). Attraverso l'applicazione di un imaging multi-slice T2prep spiral gradient echo (GRE), i dati T2 possono essere acquisiti in modo efficiente (17,18) e abbiamo ulteriormente ottimizzato una sequenza GRE 3D T2prep a 3T per la quale è possibile ottenere una copertura cerebrale completa entro 10 minuti (19). Uno dei principali vantaggi dell'utilizzo della rilassometria T2 e del MWF come surrogato della mielina rispetto ad altre modalità RM avanzate risiede nello spettro T2 (l'analisi della curva di decadimento T2). Sia il MWF che il componente extracellulare T2 (il picco intermedio) all'interno dello spettro T2) possono aumentare con l'edema (20), quindi una volta che il pool extracellulare si stabilizza, possiamo garantire che qualsiasi cambiamento nel MWF sia un vero riflesso della mielinizzazione.

L'obiettivo principale di questo studio è determinare se le dosi mensili di impulso di un ciclo di tre giorni di ACTH (H.P. Acthar®) sono più efficaci nel recupero della mielina a 12 mesi, come misurato dal MWF, nelle nuove lesioni da sclerosi multipla rispetto a un ciclo di trattamento.

L'obiettivo secondario principale è utilizzare ogni tre mesi le misurazioni MWF per determinare il tempo di picco della rimielinizzazione nelle nuove lesioni da sclerosi multipla quando seguite nel corso di 12 mesi.