Влияние адренокортикотропного гормона (АКТГ) на миелинизацию у пациентов с РС

Это предложение по экспериментальному исследованию предназначено для проведения хронологического измерения MWF в новых очагах с усилением контраста у субъектов, получавших АКТГ во время острого обострения РС.

Начальный курс АКТГ (H.P. Acthar®) будет вводиться в соответствии с рекомендациями на вкладыше в упаковке, подкожной суточной дозой 80-120 мг единиц в день в течение 2-3 недель. Однако, как рекомендовано во вкладыше к упаковке, дозировка может быть индивидуальной в соответствии с состоянием здоровья каждого субъекта. Следовательно, частота и доза лекарственного средства могут быть определены с учетом тяжести заболевания и первоначальной реакции субъекта. Типичная доза при обострении рассеянного склероза составляет 80 мг/день в течение 3-5 дней, и ожидается, что это будет начальная доза для большинства пациентов.

Субъекты РС, включенные в это исследование, будут рандомизированы на:

Одноразовое лечение: 80 мг/сут АКТГ в течение 3-5 дней (доза может быть скорректирована в зависимости от индивидуальных потребностей пациентов до 80-120 мг единиц ежедневно в течение 2-3 недель).

Ежемесячное лечение: 80 мг/день АКТГ в течение 3–5 дней (доза может быть скорректирована в зависимости от индивидуальных потребностей пациентов до 80–120 мг единиц в день в течение 2–3 недель). с последующим ежемесячным введением АКТГ в дозе 80 мг/сут в течение 3 дней на срок до 12 месяцев лечения.

Центр рассеянного склероза Джудит Джаффе в настоящее время насчитывает более 1000 субъектов в клинической базе данных и базе данных МРТ. Субъекты, подписавшие согласие на доступ к базе данных, будут проходить стандартное МРТ-сканирование для выявления новых очагов поражения; это нужно будет повторить только в том случае, если первоначальное сканирование не будет завершено в нашем центре РС с нашим текущим клиническим протоколом. Все субъекты с РРРС с новыми усиливающими поражениями будут рассмотрены для участия в исследовании, и им будут предложены вопросы об участии субъектов, которые считаются кандидатами, и согласие на участие в исследовании, затем субъекты будут рандомизированы (1: 1) для получения одного курса АКТГ с последующим ежемесячным импульсным лечением по сравнению с 1 курсом. получают только один курс лечения АКТГ. Все субъекты будут проходить МРТ через 3, 6 и 12 месяцев после появления поражения, всего 3 дополнительных сканирования. Если у пациента выявлено усиливающееся поражение на МРТ-сканировании, полученном не из нашей базы данных, в ходе исследования будет получено дополнительное сканирование, которое будет служить исходным МРТ. Все субъекты получат первый курс АКТГ в течение 4 недель после обнаружения нового поражения.

Рассеянный склероз (РС) является очень динамичным заболеванием как биологически, так и клинически, которое характеризуется сложной во времени картиной воспаления, демиелинизации/ремиелинизации и потерей аксонов. Было показано, что цикл демиелинизации и ремиелинизации происходит при поражениях рассеянного склероза (1,2). Высокие дозы кортикостероидов были основой лечения рецидивов рассеянного склероза. Лечение кортикостероидами сокращает время до выздоровления от рецидивов, предположительно, по крайней мере, частично из-за их противовоспалительного действия. Несмотря на их противовоспалительные свойства, было показано, что кортикостероиды нарушают и задерживают ремиелинизацию на животных моделях рассеянного склероза (3, 4), и мало клинических доказательств долгосрочного положительного эффекта. Гель адренокортикотропного гормона (АКТГ), препарат длительного действия полной последовательности АКТГ, который включает другие пептиды проопиомеланокортина (РОМС), считается альтернативой кортикостероидам при лечении рецидивов (в настоящее время одобрен FDA для этого показания). Гель АКТГ оказывает прямое противовоспалительное и иммуномодулирующее действие на центральную нервную систему (ЦНС). Эти эффекты опосредованы не только индукцией продукции эндогенных кортикостероидов, но и воздействием на рецепторы меланокортина (5). Исследования показали, что АКТГ и другие меланокортины могут снижать нейровоспалительные реакции (6), а АКТГ защищает зрелые олигодендроциты от связанных с воспалением повреждений и эксайтотоксичности (7). Однако в настоящее время существует мало исследований с использованием более продвинутых показателей МРТ для определения того, может ли АКТГ обладать репаративными и нейропротекторными свойствами у субъектов с РС. Мы предлагаем изучить месячные курсы АКТГ у субъектов с новыми поражениями и сравнить с однократным курсом лечения АКТГ при новой активности. Мы предполагаем, что продолжительное воздействие противовоспалительного действия АКТГ на новые поражения будет лучше стимулировать ремиелинизацию по сравнению с однократным курсом лечения. Учитывая, что большая часть эндогенной ремиелинизации начинается в течение нескольких месяцев после развития поражения и, вероятно, будет наиболее заметной в течение нескольких последующих месяцев, одного года исследования, скорее всего, будет достаточно для измерения этого процесса.

Т2-релаксометрия представляет собой метод МРТ-изображения, при котором получают серию Т2-взвешенных изображений в разное время эхо-сигнала, а вклад воды, связанной с миелином и другими тканевыми компартментами, можно дифференцировать с помощью анализа кривой спада Т2 (8). Было показано, что относительный вклад миелиновой воды, представленный как фракция миелиновой воды (MWF), сильно коррелирует с гистологическими измерениями миелина в моделях животных (9) и в мозге ex-vivo (10,11) и был применен к MS испытуемые (12). Гистологическая корреляция релаксометрии Т2 с содержанием миелина делает его отличным кандидатом в качестве биомаркера содержания миелина, и было обнаружено, что он является воспроизводимым и чувствительным маркером к изменениям с течением времени (13-16). Благодаря применению мультисрезовой 2D-визуализации спирального градиентного эха (GRE) T2prep данные T2 могут быть эффективно получены (17,18), и мы дополнительно оптимизировали последовательность 3D T2prep GRE при 3T, для которой полное покрытие головного мозга может быть достигнуто в течение 10 минут (19). Одно из основных преимуществ использования Т2-релаксометрии и MWF в качестве заменителя миелина по сравнению с другими передовыми методами МРТ заключается в спектре Т2 (анализ кривой спада Т2). Как MWF, так и внеклеточный компонент T2 (промежуточный пик) в спектре T2) могут увеличиваться при отеке (20), поэтому, как только внеклеточный пул стабилизируется, мы можем гарантировать, что любое изменение MWF является истинным отражением миелинизации.

Основная цель этого исследования состоит в том, чтобы определить, являются ли ежемесячные импульсные дозы трехдневного курса АКТГ (H.P. Acthar®) более эффективными для восстановления миелина через 12 месяцев, измеряемого MWF, при новых очагах рассеянного склероза по сравнению с однократным курсом. лечения.

Основная вторичная цель состоит в том, чтобы использовать каждые три месяца измерения MWF для определения пикового времени ремиелинизации в новых очагах рассеянного склероза при наблюдении в течение 12 месяцев.