Auswirkungen des adrenocorticotropen Hormons (ACTH) auf die Myelinisierung bei Patienten mit MS

Dieser Pilotstudienvorschlag soll eine chronologische Messung von MWF in neuen kontrastverstärkenden Läsionen bei Patienten durchführen, die während einer akuten Exazerbation von MS mit ACTH behandelt wurden.

Die Anfangsbehandlung mit ACTH (H.P. Acthar®) wird wie in der Packungsbeilage empfohlen als subkutane Tagesdosis von 80-120 mg Einheiten täglich für 2-3 Wochen verabreicht. Wie in der Packungsbeilage empfohlen, kann die Dosierung jedoch entsprechend dem Gesundheitszustand jedes Patienten individuell angepasst werden. Daher können die Häufigkeit und Dosis des Arzneimittels unter Berücksichtigung der Schwere der Erkrankung und der anfänglichen Reaktion des Subjekts bestimmt werden. Die typische Dosierung für eine MS-Exazerbation beträgt 80 mg/Tag für 3–5 Tage, und es wird erwartet, dass dies die anfängliche Dosierung für die Mehrheit der Patienten sein wird.

MS-Probanden, die an dieser Studie teilnehmen, werden randomisiert in:

Einmalige Behandlung: 80 mg/Tag ACTH für 3-5 Tage (Die Dosis kann basierend auf den individuellen Bedürfnissen der Probanden auf bis zu 80-120-mg-Einheiten täglich für 2-3 Wochen angepasst werden.)

Monatliche Behandlungen: 80 mg/Tag ACTH für 3-5 Tage (Die Dosis kann basierend auf den individuellen Bedürfnissen der Probanden auf bis zu 80-120-mg-Einheiten täglich für 2-3 Wochen angepasst werden.), gefolgt von monatlich 80 mg/Tag ACTH für 3 Tage für bis zu 12 Behandlungsmonate.

Das Judith Jaffe Multiple Sclerosis Center hat derzeit über 1000 Probanden in einer klinischen und MRT-Datenbank. Die Patienten, die ihre Zustimmung zur Datenbank unterschrieben haben, werden ihre Standard-MRT-Scans auf neue verstärkende Läsionen überwachen lassen; Dies muss nur wiederholt werden, wenn der erste Scan in unserem MS-Zentrum nicht mit unserem aktuellen klinischen Protokoll abgeschlossen wird. Alle RRMS-Probanden mit neuen verstärkenden Läsionen werden für die Studie in Betracht gezogen und bezüglich der Teilnahme an Probanden angesprochen, die als Kandidaten angesehen werden und der Studie zustimmen, die Probanden werden dann randomisiert (1:1) und erhalten einen ACTH-Zyklus, gefolgt von monatlichen Impulsen vs. nur eine Behandlung mit ACTH erhalten. Bei allen Probanden werden 3 Monate, 6 Monate und 12 Monate nach Beginn der Läsion Follow-up-MRTs für insgesamt 3 zusätzliche Scans durchgeführt. Wenn bei einem Patienten durch einen MRT-Scan, der nicht aus unserer Datenbank stammt, festgestellt wird, dass er eine anreichernde Läsion aufweist, wird im Rahmen der Studie ein zusätzlicher Scan erstellt, der als Ausgangs-MRT dient. Alle Probanden erhalten den ersten ACTH-Zyklus innerhalb von 4 Wochen nach Erkennung neuer Läsionen.

Multiple Sklerose (MS) ist sowohl biologisch als auch klinisch eine sehr dynamische Erkrankung, die durch ein zeitlich komplexes Muster von Entzündung, Demyelinisierung/Remyelinisierung und Axonverlust gekennzeichnet ist. Es wurde gezeigt, dass der Zyklus der Demyelinisierung und Remyelinisierung in MS-Läsionen auftritt (1,2). Hochdosierte Kortikosteroide sind eine Hauptstütze der Behandlung von MS-Schüben. Die Behandlung mit Kortikosteroiden verkürzt die Zeit bis zur Genesung von Schüben, vermutlich zumindest teilweise aufgrund ihrer entzündungshemmenden Wirkung. Trotz ihrer entzündungshemmenden Eigenschaften wurde gezeigt, dass Kortikosteroide in Tiermodellen von MS die Remyelinisierung beeinträchtigen und verzögern (3,4), und es gibt kaum klinische Beweise für eine längerfristige vorteilhafte Wirkung. Adrenocorticotropes Hormon (ACTH)-Gel, eine lang wirkende Formulierung des vollständigen ACTH-Sequenz, die andere Pro-Opiomelanocortin (POMC)-Peptide enthält, gilt als Alternative zu Kortikosteroiden bei der Behandlung von Rückfällen (derzeit von der FDA für diese Indikation zugelassen). ACTH-Gel übt direkte entzündungshemmende und immunmodulierende Wirkungen im Zentralnervensystem (ZNS) aus. Diese Wirkungen werden nicht nur über die Induktion der endogenen Kortikosteroidproduktion vermittelt, sondern auch über Wirkungen auf Melanocortinrezeptoren (5). Studien haben gezeigt, dass ACTH und andere Melanocortine neuroinflammatorische Reaktionen reduzieren können (6), und es wurde gezeigt, dass ACTH reife Oligodendrozyten vor entzündungsbedingten Schäden und Exzitotoxizität schützt (7). Derzeit gibt es jedoch nur wenige Studien, die fortgeschrittenere MRT-Metriken verwenden, um festzustellen, ob ACTH möglicherweise reparative und neuroprotektive Eigenschaften bei Patienten mit MS hat. Wir schlagen vor, monatliche Kurse von ACTH bei Patienten mit neuen Läsionen zu untersuchen und mit dem einmaligen Behandlungskurs von ACTH für neue Aktivität zu vergleichen. Wir gehen davon aus, dass eine fortgesetzte Exposition gegenüber den entzündungshemmenden Wirkungen von ACTH auf neue Läsionen der Förderung der Remyelinisierung im Vergleich zu einer einmaligen Behandlung überlegen wäre. Angesichts der Tatsache, dass der Großteil der endogenen Remyelinisierung innerhalb von Monaten nach der Entwicklung der Läsion beginnt und wahrscheinlich in den wenigen darauf folgenden Monaten am deutlichsten wird, ist eine einjährige Studie höchstwahrscheinlich ausreichend, um diesen Prozess zu messen.

Die T2-Relaxometrie ist eine MR-Bildgebungstechnik, bei der eine Reihe von T2-gewichteten Bildern zu unterschiedlichen Echozeiten erstellt werden und der Beitrag von Wasser, der mit Myelin und anderen Gewebekompartimenten assoziiert ist, anhand der T2-Abklingkurvenanalyse differenziert werden kann(8). Es wurde gezeigt, dass der relative Beitrag des Myelinwassers, dargestellt als Myelinwasserfraktion (MWF), stark mit der histologischen Myelinmessung in Tiermodellen (9) und Ex-vivo-Gehirn (10,11) korreliert und darauf angewendet wurde MS die Themen (12). Die histologische Korrelation der T2-Relaxometrie mit dem Myelingehalt macht sie zu einem hervorragenden Kandidaten als Biomarker für den Myelingehalt und hat sich als reproduzierbarer und empfindlicher Marker für zeitliche Veränderungen erwiesen (13-16). Durch die Anwendung einer mehrschichtigen 2D-T2prep-Spiralgradientenecho-(GRE)-Bildgebung können T2-Daten effizient erfasst werden (17,18) und wir haben eine 3D-T2prep-GRE-Sequenz bei 3T weiter optimiert, für die eine vollständige Gehirnabdeckung innerhalb von 10 erreicht werden kann Minuten (19). Einer der Hauptvorteile der Verwendung von T2-Relaxometrie und MWF als Ersatz für Myelin gegenüber anderen fortgeschrittenen MR-Modalitäten liegt im T2-Spektrum (der T2-Abklingkurvenanalyse). Sowohl MWF als auch die extrazelluläre T2-Komponente (der mittlere Peak) innerhalb des T2-Spektrums) können mit Ödemen zunehmen (20). Sobald sich der extrazelluläre Pool stabilisiert, können wir also sicherstellen, dass jede Änderung des MWF ein echtes Spiegelbild der Myelinisierung ist.

Das primäre Ziel dieser Studie ist es, festzustellen, ob monatliche Pulsdosen einer dreitägigen Kur mit ACTH (H.P. Acthar®) bei der Wiederherstellung von Myelin nach 12 Monaten, gemessen durch MWF, bei neuen Läsionen der Multiplen Sklerose wirksamer sind als mit einer Kur der Behandlung.

Das sekundäre Hauptziel besteht darin, alle drei Monate MWF-Messungen zu verwenden, um die Spitzenzeit der Remyelinisierung bei neuen Multiple-Sklerose-Läsionen zu bestimmen, wenn sie über einen Zeitraum von 12 Monaten verfolgt werden.