Az adrenokortikotrop hormon (ACTH) hatása a myelinizációra SM-ben szenvedő betegeknél

Ez a kísérleti tanulmányi javaslat célja az MWF kronológiai mérése új kontrasztfokozó léziók esetén az ACTH-val kezelt alanyoknál az SM akut exacerbációja során.

Az ACTH (H.P. Acthar®) kezdeti kezelését a betegtájékoztatóban leírtak szerint kell beadni, napi 80-120 mg-os szubkután adagban 2-3 héten keresztül. Mindazonáltal, amint azt a betegtájékoztató is javasolja, az adagolás az egyes alanyok egészségi állapotának megfelelően személyre szabható. Ezért a gyógyszer gyakoriságát és dózisát a betegség súlyosságának és az alany kezdeti reakciójának figyelembevételével lehet meghatározni. Az SM exacerbációjának tipikus adagja 80 mg/nap, 3-5 napig, és várhatóan ez lesz a kezdeti adagolás az alanyok többségénél.

Az ebbe a vizsgálatba bevont SM alanyokat véletlenszerűen a következő csoportokba sorolják:

Egyszeri kezelés: 80 mg/nap ACTH 3-5 napon keresztül (Az adag az alanyok egyéni szükségletei szerint módosítható napi 80-120 mg egységig 2-3 héten keresztül.)

Havi kezelések: 80mg/nap ACTH 3-5 napig (Az adag az alanyok egyéni szükségletei alapján napi 80-120mg egységig állítható 2-3 hétig). majd havi 80 mg/nap ACTH 3 napon keresztül legfeljebb 12 hónapos kezelésig.

A Judith Jaffe Sclerosis Multiplex Központ klinikai és MRI adatbázisában jelenleg több mint 1000 alany szerepel. Azok az alanyok, akik aláírták az adatbázisba való beleegyezésüket, a szokásos ellátási MRI-vizsgálatokat ellenőrizni fogják új, fokozódó elváltozások szempontjából; ezt csak akkor kell megismételni, ha a kezdeti szkennelés nem fejeződik be SM központunkban a jelenlegi klinikai protokollunkkal. Minden új, fokozódó elváltozással rendelkező RRMS alanyt figyelembe veszik a vizsgálatban, és megkeresik azokat a résztvevő alanyokat, akik jelöltnek minősülnek, és beleegyeznek a vizsgálatba, majd az alanyokat véletlenszerűen (1:1) besorolják, hogy egy ACTH-kúrát kapjanak, majd havi pulzusokat kapjanak. csak egy ACTH-kezelést kapott. Minden alanynak 3 hónappal, 6 hónappal és 12 hónappal az elváltozás kezdete után követési MRI-t kell végezni, összesen 3 további vizsgálat céljából. Ha az adatbázisunkból nem nyert MRI-vizsgálatból kiderül, hogy a betegnél fokozódó elváltozás van, akkor a vizsgálat során egy további vizsgálatot végeznek, amely az alap MRI-ként szolgál. Minden alany megkapja az első ACTH-kúrát az új elváltozás észlelését követő 4 héten belül.

A sclerosis multiplex (MS) biológiailag és klinikailag is nagyon dinamikus betegség, amelyet a gyulladás, a demyelinizáció/remyelinizáció és az axonvesztés időlegesen összetett mintázata jellemez. Kimutatták, hogy a demyelinizáció és a remyelinizáció ciklusa SM-léziókban fordul elő (1, 2). A nagy dózisú kortikoszteroidok az SM-relapszusok kezelésének alappillérei voltak. A kortikoszteroid-kezelés lerövidíti a visszaesésekből való felépülés idejét, feltehetően legalábbis részben gyulladáscsökkentő hatásuk miatt. Gyulladáscsökkentő tulajdonságaik ellenére a kortikoszteroidokról kimutatták, hogy károsítják és késleltetik a remyelinizációt az SM állatmodelljeiben (3, 4), és kevés klinikai bizonyíték áll rendelkezésre a hosszabb távú jótékony hatásra. Az adrenokortikotrop hormon (ACTH) gélt, a teljes szekvenciájú ACTH hosszú hatástartamú készítményét, amely más pro-opiomelanocortin (POMC) peptideket is tartalmaz, a kortikoszteroidok alternatívájának tekintik a relapszusok kezelésében (jelenleg az FDA jóváhagyta erre a javallatra). Az ACTH gél közvetlen gyulladáscsökkentő és immunmoduláló hatást fejt ki a központi idegrendszerben (CNS). Ezeket a hatásokat nemcsak az endogén kortikoszteroid-termelés indukciója, hanem a melanokortin receptorokra gyakorolt ​​hatások is közvetítik (5). Tanulmányok kimutatták, hogy az ACTH és más melanocortinok csökkenthetik a neuroinflammatorikus válaszokat (6), és kimutatták, hogy az ACTH megvédi az érett oligodendrocitákat a gyulladással összefüggő károsodásoktól és excitotoxicitástól (7). Jelenleg azonban kevés olyan tanulmány létezik, amely fejlettebb MRI-metrikákat alkalmaz annak meghatározására, hogy az ACTH-nak reparatív és neuroprotektív tulajdonságai lehetnek-e SM-ben szenvedő betegeknél. Javasoljuk, hogy havi ACTH-kúrákat tanulmányozzon az új elváltozásokkal rendelkező alanyoknál, és hasonlítsa össze az ACTH egyszeri kezelési ciklusát új aktivitás esetén. Feltételezzük, hogy az ACTH gyulladáscsökkentő hatásának való folyamatos expozíció az új elváltozásokon jobb lenne, mint a remyelinizáció elősegítése az egyszeri kezeléshez képest. Tekintettel arra, hogy az endogén remyelinizáció nagy része a lézió kialakulását követő hónapokban kezdődik, és valószínűleg az azt követő néhány hónapban lesz a legszembetűnőbb, egy egyéves vizsgálat valószínűleg elegendő ennek a folyamatnak a mérésére.

A T2 relaxometria egy MR képalkotó technika, amelynek során T2-súlyozott képek sorozatát készítik különböző echoidőkkel, és a víz mielinhez és más szöveti kompartmentekhez kapcsolódó hozzájárulása T2 bomlási görbe elemzésével (8) megkülönböztethető. A mielinvíz relatív hozzájárulása, amelyet myelin víz frakcióként (MWF) képviselnek, nagymértékben korrelál az állatmodellekben (9) és az ex vivo agyban (10, 11) végzett hisztológiai mielinméréssel, és ezt alkalmazták MS az alanyok (12). A T2 relaxometria szövettani korrelációja a mielintartalommal kiváló jelöltté teszi a mielintartalom biomarkereként, és reprodukálható és érzékeny marker az idő múlásával történő változásra (13-16). Az alkalmazás révén egy többszeletű 2D T2prep spirál gradiens visszhang (GRE) képalkotás, a T2 adatok hatékonyan gyűjthetők (17,18), és tovább optimalizáltuk a 3D T2prep GRE szekvenciát 3T-n, amelyre 10 percen belül teljes agyi lefedettség érhető el. perc (19). A T2 relaxometria és az MWF a mielin helyettesítőjeként való alkalmazásának egyik fő előnye a többi fejlett MR-módszerrel szemben a T2 spektrumban (a T2 bomlási görbe elemzésében) rejlik. Mind az MWF, mind az extracelluláris T2 komponens (a közbenső csúcs) a T2 spektrumon belül növekedhet ödémával (20), így az extracelluláris készlet stabilizálódása után biztosíthatjuk, hogy az MWF bármilyen változása a mielinizáció valódi tükröződése.

Ennek a vizsgálatnak az elsődleges célja annak meghatározása, hogy a háromnapos ACTH (H.P. Acthar®) havi impulzusdózisai hatékonyabbak-e a mielin visszanyerésében 12 hónapos korban az MWF mérése alapján új sclerosis multiplex elváltozásokban, mint egy kúra esetén. a kezelésről.

A fő másodlagos cél a háromhavonta végzett MWF mérések felhasználása a remyelinizáció csúcsidejének meghatározására új sclerosis multiplex léziókban, ha 12 hónapon keresztül követik őket.