Pharmacocinétique et effets cliniques des doses croissantes de clonidine chez les patients en soins intensifs (Clokin1)

De nombreux patients dans les unités de soins intensifs (USI) nécessitent une sédation et une analgésie pour tolérer la ventilation mécanique et d'autres procédures de l'USI. Les anesthésiques GABA-ergiques couramment utilisés comme le propofol, le midazolam et la morphine ont des effets indésirables potentiels qui peuvent augmenter la morbidité, prolonger le séjour en USI et provoquer un délire. Des études récentes ont montré que la sédation avec des agonistes alpha-2-adrénergiques peut entraîner une réduction de la quantité totale d'acide gamma-aminobutyrique (GABA) -anesthésiques ergiques et une réduction du délire1Dans la pratique clinique, l'agent alpha-2-adrénergique clonidine est largement utilisé hors AMM comme sédatif d'appoint chez les patients ventilés mécaniquement qui souffrent de délire, mais il n'y a pas d'études à grande échelle prouvant que cette thérapie est efficace et sûre. Il existe peu d'informations sur la pharmacocinétique de la clonidine iv, en particulier chez les patients en soins intensifs. En outre, les schémas posologiques de la clonidine diffèrent largement entre les USI aux Pays-Bas et dans la littérature.

La taille d'échantillon requise pour la modélisation pharmacocinétique avec un niveau de précision acceptable est inversement proportionnelle au nombre d'échantillons sanguins prélevés sur chaque individu. Les expériences pharmacocinétiques de population qui ont été publiées ont généralement utilisé 50 sujets ou plus. Cependant, dans l'étude des investigateurs, un nombre relativement important d'échantillons sanguins sont prélevés (> 10 par sujet lorsque le protocole est terminé, voir rubrique 6.3). Les enquêteurs estiment qu'une précision suffisante peut être obtenue avec un échantillon de 24 sujets, générant environ 240 à 360 échantillons de sang.

Dans une publication récente d'une pharmacocinétique de population simulée par ordinateur d'un modèle d'absorption utilisant une conception qui impliquait 6 échantillons par sujet, il a été estimé qu'un modèle de premier ordre à deux compartiments nécessiterait 50 sujets (c'est-à-dire 300 prises de sang) pour obtenir un modèle avec une précision de 50% et une puissance de 0,8.

Les investigateurs 24 sujets seront traités avec 3 doses différentes de clonidine (600, 1200 et 1800 µg/jour), soit 8 par bras de traitement.

De plus, 8 patients ne recevant pas de clonidine serviront de groupe de référence, afin d'interpréter les données hémodynamiques et de sécurité, et d'illustrer les relations dose-réponse.