Pharmakokinetik und klinische Auswirkungen steigender Dosen von Clonidin bei Patienten auf der Intensivstation (Clokin1)

Viele Patienten auf Intensivstationen (ICUs) benötigen eine Sedierung und Analgesie, um eine mechanische Beatmung und andere ICU-Verfahren zu tolerieren. Häufig verwendete GABA-erge Anästhetika wie Propofol, Midazolam und Morphin haben potenzielle Nebenwirkungen, die die Morbidität erhöhen, den Aufenthalt auf der Intensivstation verlängern und ein Delir hervorrufen können. Jüngste Studien haben gezeigt, dass eine Sedierung mit alpha-2-adrenergen Agonisten zu einer Verringerung der Gesamtmenge an Gamma-Aminobuttersäure (GABA) -ergen Anästhetika und zu einer Verringerung des Delirs führen kann1. In der klinischen Praxis wird das alpha-2-adrenerge Mittel Clonidin häufig verwendet Off-Label als zusätzliches Sedativum bei beatmeten Patienten, die an Delir leiden, aber es gibt keine großen Studien, die belegen, dass diese Therapie wirksam und sicher ist. Zur Pharmakokinetik von iv Clonidin, insbesondere bei Patienten auf der Intensivstation, liegen nur begrenzte Informationen vor. Außerdem unterscheiden sich die Dosierungsschemata von Clonidin zwischen Intensivstationen in den Niederlanden und in der Literatur stark.

Die für eine pharmakokinetische Modellierung mit akzeptabler Genauigkeit erforderliche Probengröße ist umgekehrt proportional zur Anzahl der Blutproben, die jeder Person entnommen werden. Populationspharmakokinetische Experimente, die veröffentlicht wurden, haben im Allgemeinen 50 oder mehr Probanden verwendet. In der Untersuchungsstudie wird jedoch eine relativ große Anzahl von Blutproben entnommen (> 10 pro Proband, wenn das Protokoll abgeschlossen ist, siehe Abschnitt 6.3). Die Forscher schätzen, dass eine ausreichende Genauigkeit mit einer Probengröße von 24 Probanden erreicht werden kann, die schätzungsweise 240 bis 360 Blutproben erzeugen.

In einer kürzlich erschienenen Veröffentlichung einer computersimulierten Populations-Pharmakokinetik eines Absorptionsmodells mit einem Design, das 6 Probennahmen pro Versuchsperson umfasste, wurde geschätzt, dass ein Zwei-Kompartiment-Modell erster Ordnung 50 Versuchspersonen (d. h. 300 Blutentnahmen), um ein Modell mit 50 % Genauigkeit und einer Trennschärfe von 0,8 zu erhalten.

Die Prüfärzte 24 Probanden werden mit 3 verschiedenen Clonidin-Dosen (600, 1200 und 1800 µg/Tag) behandelt, d. h. 8 pro Behandlungsarm.

Darüber hinaus dienen 8 Patienten, die kein Clonidin erhalten, als Referenzgruppe, um hämodynamische und Sicherheitsdaten zu interpretieren und Dosis-Wirkungs-Beziehungen darzustellen.