Farmakokinetikk og kliniske effekter av økende doser av klonidin hos ICU-pasienter (Clokin1)

Mange pasienter på intensivavdelinger krever sedasjon og analgesi for å tåle mekanisk ventilasjon og andre intensivavdelinger. Vanlige GABA-ergiske anestetika som propofol, midazolam og morfin har potensielle bivirkninger som kan øke sykelighet, forlenge opphold på intensivavdelingen og provosere delirium. Nyere studier har vist at sedasjon med alfa-2-adrenerge agonister kan føre til en reduksjon av den totale mengden gamma-aminosmørsyre (GABA) -ergiske anestetika og reduksjon av delirium1I klinisk praksis er det alfa-2-adrenerge middelet klonidin mye brukt. off-label som et tilleggs beroligende middel hos mekanisk ventilerte pasienter som lider av delirium, men det er ingen store studier som viser at denne behandlingen er effektiv og trygg. Det finnes begrenset informasjon om farmakokinetikken til iv klonidin, spesielt hos ICU-pasienter. Dessuten er doseringsregimer for klonidin mye forskjellig mellom intensivavdelinger i Nederland og i litteraturen.

Prøvestørrelsen som kreves for farmakokinetisk modellering med et akseptabelt presisjonsnivå er omvendt relatert til antall blodprøver tatt fra hvert individ. Populasjonsfarmakokinetiske eksperimenter som har blitt publisert har generelt brukt 50 eller flere forsøkspersoner. I etterforskernes studie blir det imidlertid tatt et relativt stort antall blodprøver (>10 per forsøksperson når protokollen er fullført, se pkt. 6.3). Etterforskerne anslår at tilstrekkelig presisjon kan oppnås med en prøvestørrelse på 24 forsøkspersoner, og genererer anslagsvis 240 til 360 blodprøver.

I en nylig publikasjon av en datasimulert populasjonsfarmakokinetikk av en absorpsjonsmodell ved bruk av et design som involverte 6 prøvetakinger per individ, ble det anslått at en to-roms første-ordens modell ville trenge 50 forsøkspersoner (dvs. 300 blodprøver) for å få en modell med 50 % presisjon og en styrke på 0,8.

Etterforskernes 24 forsøkspersoner vil bli behandlet med 3 forskjellige doser klonidin (600, 1200 og 1800 µg/dag), det vil si 8 per behandlingsarm.

På toppen av dette vil 8 pasienter som ikke får klonidin tjene som referansegruppe, for å tolke hemodynamiske data og sikkerhetsdata, og for å illustrere dose-respons sammenhenger.