Une étude de thérapie génique pour l'hémophilie B
3 juin 2020 mis à jour par: Pfizer
Thérapie génique, étude ouverte à dose croissante du PF-06838435 (SPK-9001) [vecteur viral adéno-associé au gène du facteur IX humain] chez des sujets atteints d'hémophilie B
Une étude de phase 1/2, ouverte, non randomisée, à dose croissante de SPK-9001 chez des sujets atteints d'hémophilie B.
Aperçu de l'étude
Description détaillée
L'hémophilie B, ou maladie de Christmas, est un trouble génétique de la coagulation qui se traduit par une incapacité à produire le facteur de coagulation sanguine IX (FIX). Les personnes atteintes d'hémophilie B souffrent d'événements hémorragiques répétés, qui peuvent causer une maladie articulaire chronique et parfois entraîner la mort en raison de l'incapacité du sang à coaguler efficacement. Cette maladie articulaire chronique peut avoir des effets physiques, psychosociaux et sur la qualité de vie importants, y compris un fardeau financier. Le traitement actuel est la perfusion intraveineuse de produits protéiques FIX, soit à titre prophylactique, soit en réponse à un saignement.
L'approche testée dans cette étude utilise un nouveau virus adéno-associé (AAV) recombinant, qui ne provoque par nature aucune maladie, pour délivrer le gène du facteur IX humain (hFIX) aux cellules hépatiques où le FIX est normalement fabriqué. Des données récentes d'une étude de thérapie génique ont montré des résultats préliminaires encourageants avec l'approche consistant à utiliser un vecteur AAV portant le gène du facteur IX. Cette étude visera à déterminer l'innocuité et la cinétique d'une seule perfusion IV de SPK-9001 (un nouveau vecteur AAV portant une variante du facteur IX à activité spécifique élevée).
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
15
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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New South Wales
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Camperdown/Sydney, New South Wales, Australie, 2050
- Royal Prince Alfred Hospital
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California
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Sacramento, California, États-Unis, 95817
- UC Davis Medical Center
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Sacramento, California, États-Unis, 95817
- UC Davis CTSC Clinical Research Center
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Sacramento, California, États-Unis, 95817
- UC Davis Comprehensive Cancer Center
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Sacramento, California, États-Unis, 95817
- UC Davis Ellison Ambulatory Care Clinic
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Sacramento, California, États-Unis, 95817
- UC Davis Investigational Pharmacy
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Mississippi
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Jackson, Mississippi, États-Unis, 39216
- University of Mississippi Medical Center
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Madison, Mississippi, États-Unis, 39110
- Mississippi Center for Advanced Medicine
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New York
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New York, New York, États-Unis, 10065
- Weill Cornell Medicine - New York Presbyterian Hospital
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 19104
- The Children's Hospital of Philadelphia
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Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)
Accepte les volontaires sains
Non
Sexes éligibles pour l'étude
Homme
La description
Critère d'intégration:
- Capable de fournir un consentement éclairé et de se conformer aux exigences de l'étude
- Hommes ≥18 ans avec diagnostic confirmé d'hémophilie B (≤ 2 UI/dL ou ≤ 2 % de facteur IX endogène)
- A reçu ≥ 50 jours d'exposition aux produits de facteur IX
- Une moyenne minimale de 4 événements hémorragiques par an nécessitant un traitement épisodique de perfusions de facteur IX ou de perfusions prophylactiques de facteur IX
- Aucun inhibiteur mesurable du facteur IX tel qu'évalué par le laboratoire central et aucun antécédent d'inhibiteurs de la protéine du facteur IX
- Accepter d'utiliser une contraception barrière fiable jusqu'à ce que 3 échantillons consécutifs soient négatifs pour les séquences vectorielles
Critère d'exclusion:
- Preuve d'hépatite B ou C active
- Actuellement sous traitement antiviral pour l'hépatite B ou C
- Avoir une maladie hépatique sous-jacente importante
- Avoir des preuves sérologiques * du VIH-1 ou du VIH-2 avec un nombre de CD4 ≤ 200/mm3 (* les sujets séropositifs et stables avec un nombre de CD4> 200/mm3 et une charge virale indétectable sont éligibles pour s'inscrire)
- Anticorps neutralisants réactifs avec AAV-Spark100 au-dessus et/ou en dessous d'un titre défini
- Participation à un essai de transfert de gène au cours des 52 dernières semaines ou à un essai clinique avec un médicament expérimental au cours des 12 dernières semaines
- Incapable ou refusant de se conformer aux évaluations de l'étude
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: SPK-9001
Perfusion intraveineuse (i.v.) unique de SPK-9001 [un vecteur viral adéno-associé (AAV) avec le gène du facteur IX humain] Intervention : thérapie génique/transfert de gènes
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Un nouveau vecteur viral adéno-associé issu de la bio-ingénierie portant le variant du facteur IX humain
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants présentant un changement cliniquement significatif par rapport au départ dans les résultats de l'examen physique
Délai: Ligne de base jusqu'à la semaine 52
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L'examen physique comprenait l'examen de la tête, des oreilles, des yeux, du nez, de la bouche, de la peau, du cœur et des poumons, des ganglions lymphatiques, des systèmes gastro-intestinal, musculo-squelettique et neurologique.
L'examen a évalué les participants pour tout changement potentiel dans l'apparence générale, les systèmes respiratoire et cardiovasculaire, ainsi que pour les symptômes signalés par les participants.
Les résultats ont été considérés comme cliniquement significatifs sur la base de la décision de l'investigateur.
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Ligne de base jusqu'à la semaine 52
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Nombre de participants présentant un changement cliniquement significatif par rapport au départ dans les signes vitaux
Délai: Ligne de base jusqu'à la semaine 52
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Les signes vitaux (température, fréquence respiratoire, pouls, taille, poids, pression artérielle systolique et diastolique) ont été obtenus avec le participant en position assise, après s'être assis calmement pendant au moins 5 minutes.
La signification clinique des signes vitaux a été déterminée à la discrétion de l'investigateur.
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Ligne de base jusqu'à la semaine 52
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Nombre de participants présentant des anomalies de laboratoire clinique signalées comme TEAE
Délai: Ligne de base jusqu'à la semaine 52
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Les paramètres suivants ont été analysés pour examen en laboratoire : hématologie (neutrophiles, lymphocytes, monocytes, éosinophiles, basophiles, numération des globules rouges [RBC], hémoglobine, hématocrite, numération plaquettaire) ; fonction hépatique (albumine, bilirubine totale, protéines totales, bilirubine directe, bilirubine indirecte, aspartate aminotransférase, alanine aminotransférase, lactate déshydrogénase, phosphatase alcaline, GGT); Bilan lipidique (HDL, VLDL, triglycérides, cholestérol total) ; chimie clinique (sodium, potassium, chlorure, bicarbonate, glucose, phosphate, créatinine sérique, BUN); analyse d'urine (gravité spécifique, pH, glucose, protéines, sang, cétones ; coagulation, immunologie, etc. Les enquêteurs ont déterminé quelles anomalies de laboratoire ont été signalées comme événements indésirables liés au traitement (TEAE).
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Ligne de base jusqu'à la semaine 52
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Nombre de participants présentant des EIAT liés aux médicaments et des événements indésirables graves (EIG)
Délai: Ligne de base jusqu'à la semaine 52
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Un événement indésirable (EI) était tout événement médical indésirable chez un participant à une enquête clinique auquel un produit avait été administré ; l'événement n'avait pas besoin d'avoir une relation causale avec le traitement.
Un événement indésirable grave (EIG) était tout événement médical indésirable à n'importe quelle dose ayant entraîné la mort ; mettait sa vie en danger; hospitalisation requise ou prolongation d'une hospitalisation existante ; a entraîné une invalidité/incapacité persistante ou importante ; a entraîné une anomalie congénitale/malformation congénitale.
Les EI comprenaient à la fois les EIG et les EI.
Un EI était considéré comme TEAE si la date de début était le jour ou après la perfusion de SPK-9001 mais avant la dernière visite du participant à l'étude (ou la date de retrait/la date de perte de suivi).
Les EIAT graves étaient des EIAT qui interféraient de manière significative avec la fonction habituelle des participants.
Les EIAT liés au traitement ont été déterminés par l'investigateur.
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Ligne de base jusqu'à la semaine 52
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Nombre de participants ayant des réponses immunitaires positives contre la capside du vecteur de virus adéno-associé (AAV)
Délai: Ligne de base jusqu'à la semaine 52
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Les résultats des cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) par dosage immunoenzymatique de l'interféron gamma (ELISPOT) pour évaluer les réponses immunitaires cellulaires à la capside AAV et au FIX ont été présentés.
L'ELISPOT est un type de test qui se concentre sur la mesure quantitative de la fréquence de sécrétion de cytokines pour une seule cellule.
Les résultats positifs d'ELISPOT ont suggéré une réaction des lymphocytes T à la protéine de capside.
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Ligne de base jusqu'à la semaine 52
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Nombre de participants ayant atteint > 150 % du niveau d'activité FIX:C dérivé du vecteur après la perfusion de SPK-9001
Délai: Ligne de base jusqu'à la semaine 52
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Sur la base d'études non cliniques menées sur des primates non humains (PNH), il n'a pas été prédit que des niveaux d'activité FIX:C dérivés de vecteurs > 150 % de la normale seraient atteints dans cette étude.
Cependant, les niveaux de thrombine antithrombine (TAT) en tant que potentiel thrombotique devaient être mesurés si des niveaux d'activité FIX:C dérivés du vecteur > 150 % de la normale étaient atteints chez n'importe quel participant au cours de l'étude.
Des échantillons de sang pour TAT lors de la visite du jour 0 (avant la perfusion du produit protéique FIX) ont été utilisés pour établir la valeur de référence.
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Ligne de base jusqu'à la semaine 52
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Nombre de participants avec inhibiteur FIX
Délai: Ligne de base jusqu'à la semaine 52
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Les inhibiteurs de FIX ont été mesurés à l'aide du test Bethesda du laboratoire central et local.
Le test Bethesda mesure la quantité de facteur (FIX) inactivé lorsque le plasma du patient est incubé avec une source externe de facteur pendant 2 heures à 37 °C.
Les niveaux d'inhibiteurs sont quantifiés en unités Bethesda (UB).
Un titre d'inhibiteur ≥ 0,6 BU/ml doit être considéré comme cliniquement significatif.
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Ligne de base jusqu'à la semaine 52
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Récupération incrémentielle du produit FIX
Délai: Jour 0 et Semaine 52
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La récupération incrémentielle a été déterminée comme le niveau de facteur maximal enregistré dans les 3 premières heures après la perfusion et a été rapportée en (UI/ml)/(UI/kg), en utilisant la formule :([Activité UI/mL pic post-infusion] - [Activité UI/mL pré-perfusion]) / (UI/kg perfusé).
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Jour 0 et Semaine 52
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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FIX:C Activité
Délai: Ligne de base jusqu'à la semaine 52
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Tous les échantillons prélevés auprès des participants pour les niveaux d'activité FIX plasmatique ont été analysés et utilisés pour déterminer les niveaux d'activité FIX circulante de pointe et à l'état d'équilibre dérivés du vecteur.
Les niveaux d'activité FIX:C endogène dérivé du vecteur (non affectés par les perfusions intercurrentes de produit FIX) ont été caractérisés par la moyenne de la population après traitement.
Des stratégies d'escalade de dose et d'expansion du niveau de dose ont été utilisées dans l'étude sur la base des niveaux d'activité FIX dérivés du vecteur ainsi que de toute réponse immunitaire contre la capside AAV.
Les niveaux à l'état d'équilibre étaient basés sur 2 mesures distinctes du niveau d'activité FIX:C dérivées de vecteurs (à au moins 2 semaines d'intervalle) à partir de la semaine 8-12 avec un lavage adéquat.
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Ligne de base jusqu'à la semaine 52
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Changement par rapport à la ligne de base dans le niveau d'antigène FIX:C à l'état d'équilibre
Délai: Semaine 12 jusqu'à la semaine 52
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Les niveaux d'antigène d'activité FIX:C endogène dérivé du vecteur (non affectés par les perfusions intercurrentes de produit FIX) ont été caractérisés par la moyenne de la population après le traitement.
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Semaine 12 jusqu'à la semaine 52
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Publications et liens utiles
La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
18 novembre 2015
Achèvement primaire (Réel)
8 avril 2019
Achèvement de l'étude (Réel)
8 avril 2019
Dates d'inscription aux études
Première soumission
18 juin 2015
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
24 juin 2015
Première publication (Estimation)
29 juin 2015
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
16 juin 2020
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
3 juin 2020
Dernière vérification
1 juin 2020
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- C0371005
- SPK-9001-101 (Autre identifiant: Alias Study Number)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
OUI
Description du régime IPD
Pfizer fournira un accès aux données individuelles des participants anonymisés et aux documents d'étude connexes (par ex.
protocole, plan d'analyse statistique (PAS), rapport d'étude clinique (CSR)) sur demande de chercheurs qualifiés, et sous réserve de certains critères, conditions et exceptions.
De plus amples détails sur les critères de partage des données de Pfizer et le processus de demande d'accès sont disponibles sur : https://www.pfizer.com/science/clinical_trials/trial_data_and_results/data_requests.
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Oui
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Non
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