Een gentherapie-onderzoek voor hemofilie B
3 juni 2020 bijgewerkt door: Pfizer
Gentherapie, open-label, dosis-escalatie-onderzoek van PF-06838435 (SPK-9001) [Adeno-geassocieerde virale vector met menselijk factor IX-gen] bij proefpersonen met hemofilie B
Een fase 1/2, open-label, niet-gerandomiseerd, dosis-escalatieonderzoek van SPK-9001 bij proefpersonen met hemofilie B.
Studie Overzicht
Gedetailleerde beschrijving
Hemofilie B, of kerstziekte, is een genetische bloedingsstoornis die resulteert in het gebrek aan vermogen om bloedstollingsfactor IX (FIX) te produceren. Personen met hemofilie B lijden aan herhaalde bloedingen, die chronische gewrichtsaandoeningen kunnen veroorzaken en soms tot de dood kunnen leiden omdat het bloed niet efficiënt kan stollen. Deze chronische gewrichtsaandoening kan aanzienlijke fysieke, psychosociale en levenskwaliteitseffecten hebben, waaronder financiële lasten. De huidige behandeling is intraveneuze infusie van FIX-eiwitproducten, profylactisch of als reactie op bloedingen.
De aanpak die in deze studie wordt getest, maakt gebruik van een nieuw recombinant adeno-geassocieerd virus (AAV), dat in de natuur geen ziekte veroorzaakt, om het menselijke factor IX-gen (hFIX) af te leveren aan de levercellen waar FIX normaal wordt gemaakt. Recente gegevens van een gentherapiestudie toonden voorlopige bemoedigende resultaten met de benadering van het gebruik van een AAV-vector die het factor IX-gen draagt. Deze studie zal proberen de veiligheid en kinetiek te bepalen van een enkele IV-infusie van SPK-9001 (een nieuwe AAV-vector die een factor IX-variant met hoge specifieke activiteit draagt).
Studietype
Ingrijpend
Inschrijving (Werkelijk)
15
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.
Studie Locaties
-
-
New South Wales
-
Camperdown/Sydney, New South Wales, Australië, 2050
- Royal Prince Alfred Hospital
-
-
-
-
California
-
Sacramento, California, Verenigde Staten, 95817
- UC Davis Medical Center
-
Sacramento, California, Verenigde Staten, 95817
- UC Davis CTSC Clinical Research Center
-
Sacramento, California, Verenigde Staten, 95817
- UC Davis Comprehensive Cancer Center
-
Sacramento, California, Verenigde Staten, 95817
- UC Davis Ellison Ambulatory Care Clinic
-
Sacramento, California, Verenigde Staten, 95817
- UC Davis Investigational Pharmacy
-
-
Mississippi
-
Jackson, Mississippi, Verenigde Staten, 39216
- University of Mississippi Medical Center
-
Madison, Mississippi, Verenigde Staten, 39110
- Mississippi Center for Advanced Medicine
-
-
New York
-
New York, New York, Verenigde Staten, 10065
- Weill Cornell Medicine - New York Presbyterian Hospital
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Verenigde Staten, 19104
- The Children's Hospital of Philadelphia
-
-
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
18 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)
Accepteert gezonde vrijwilligers
Nee
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Mannelijk
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- In staat om geïnformeerde toestemming te geven en te voldoen aan de vereisten van het onderzoek
- Mannen ≥18 jaar met bevestigde diagnose van hemofilie B (≤2 IE/dL of ≤2% endogene factor IX)
- ≥50 blootstellingsdagen ontvangen aan factor IX-producten
- Een minimumgemiddelde van 4 bloedingen per jaar die een episodische behandeling van factor IX-infusies of profylactische factor IX-infusies vereisen
- Geen meetbare factor IX-remmer zoals beoordeeld door het centrale laboratorium en geen voorgeschiedenis van remmers van factor IX-eiwit
- Stem ermee in om betrouwbare barrière-anticonceptie te gebruiken totdat 3 opeenvolgende monsters negatief zijn voor vectorsequenties
Uitsluitingscriteria:
- Bewijs van actieve hepatitis B of C
- Momenteel op antivirale therapie voor hepatitis B of C
- Een significante onderliggende leveraandoening hebben
- Serologisch bewijs* hebben van hiv-1 of hiv-2 met CD4-tellingen ≤200/mm3 (* personen die hiv+ en stabiel zijn met CD4-telling >200/mm3 en niet-detecteerbare virale belasting komen in aanmerking voor deelname)
- Neutraliserende antilichamen die reageren met AAV-Spark100 boven en/of onder een bepaalde titer
- Deelgenomen aan een genoverdrachtsonderzoek in de afgelopen 52 weken of aan een klinisch onderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel in de afgelopen 12 weken
- Niet kunnen of willen voldoen aan studiebeoordelingen
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Interventioneel model: Sequentiële toewijzing
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: SPK-9001
Eenmalige intraveneuze (i.v.) infusie van SPK-9001 [een adeno-geassocieerde virale (AAV) vector met menselijk factor IX-gen] Interventie: gentherapie / genoverdracht
|
Een nieuwe, bio-engineered adeno-geassocieerde virale vector die menselijke factor IX-variant draagt
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Aantal deelnemers met klinisch significante verandering ten opzichte van baseline in bevindingen van lichamelijk onderzoek
Tijdsspanne: Basislijn tot week 52
|
Lichamelijk onderzoek omvatte onderzoek van hoofd, oren, ogen, neus, mond, huid, hart en longonderzoeken, lymfeklieren, gastro-intestinale, musculoskeletale en neurologische systemen.
Het onderzoek beoordeelde de deelnemers op mogelijke veranderingen in het algemene uiterlijk, het ademhalings- en cardiovasculaire systeem, evenals de door de deelnemer gemelde symptomen.
Bevindingen werden als klinisch significant beschouwd op basis van de beslissing van de onderzoeker.
|
Basislijn tot week 52
|
|
Aantal deelnemers met klinisch significante verandering ten opzichte van baseline in vitale functies
Tijdsspanne: Basislijn tot week 52
|
Vitale functies (temperatuur, ademhalingsfrequentie, polsslag, lengte, gewicht, systolische en diastolische bloeddruk) werden verkregen met de deelnemer in zittende positie, na minimaal 5 minuten rustig te hebben gezeten.
De klinische significantie van vitale functies werd bepaald naar goeddunken van de onderzoeker.
|
Basislijn tot week 52
|
|
Aantal deelnemers met klinische laboratoriumafwijkingen gerapporteerd als TEAE
Tijdsspanne: Basislijn tot week 52
|
De volgende parameters werden geanalyseerd voor laboratoriumonderzoek: hematologie (neutrofielen, lymfocyten, monocyten, eosinofielen, basofielen, aantal rode bloedcellen [RBC], hemoglobine, hematocriet, aantal bloedplaatjes); leverfunctie (albumine, totaal bilirubine, totaal eiwit, direct bilirubine, indirect bilirubine, aspartaataminotransferase, alanineaminotransferase, lactaatdehydrogenase, alkalische fosfatase, GGT); Lipidenpaneel (HDL, VLDL, triglyceriden, totaal cholesterol); klinische chemie (natrium, kalium, chloride, bicarbonaat, glucose, fosfaat, serumcreatinine, BUN); urineonderzoek (soortelijk gewicht, pH, glucose, eiwit, bloed, ketonen; coagulatie, immunologie, enz. Onderzoekers stelden vast welke laboratoriumafwijkingen werden gemeld als behandelingsgerelateerde bijwerkingen (TEAE's).
|
Basislijn tot week 52
|
|
Aantal deelnemers met drugsgerelateerde TEAE's en ernstige bijwerkingen (SAE's)
Tijdsspanne: Basislijn tot week 52
|
Een ongewenst voorval (AE) was een ongewenst medisch voorval bij een deelnemer aan een klinisch onderzoek die een product toegediend kreeg; de gebeurtenis hoefde geen causaal verband te hebben met de behandeling.
Een ernstige bijwerking (SAE) was elke ongewenste medische gebeurtenis bij elke dosis die de dood tot gevolg had; was levensbedreigend; vereiste intramurale ziekenhuisopname of verlenging van bestaande ziekenhuisopname; resulteerde in aanhoudende of significante invaliditeit/onbekwaamheid; resulteerde in een aangeboren afwijking/geboorteafwijking.
AE's omvatten zowel SAE's als AE's.
Een AE werd als TEAE beschouwd als de startdatum op of na de infusie van SPK-9001 was, maar vóór het laatste bezoek van de deelnemer aan de studie (of de datum van terugtrekking/de datum van uitval voor follow-up).
Ernstige TEAE's waren TEAE's die de normale functie van de deelnemers aanzienlijk verstoorden.
Behandelingsgerelateerde TEAE's werden bepaald door de onderzoeker.
|
Basislijn tot week 52
|
|
Aantal deelnemers met positieve immuunresponsen tegen adeno-geassocieerde virusvector (AAV) capside
Tijdsspanne: Basislijn tot week 52
|
Resultaten van perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC) door middel van interferon-gamma-enzym-gekoppelde immunospot-assay (ELISPOT) om cellulaire immuunresponsen op AAV-capside en op FIX te beoordelen, werden gepresenteerd.
De ELISPOT is een type assay dat zich richt op het kwantitatief meten van de frequentie van cytokinesecretie voor een enkele cel.
De positieve ELISPOT-resultaten suggereerden een T-celreactie op capside-eiwit.
|
Basislijn tot week 52
|
|
Aantal deelnemers dat > 150% vector-afgeleid FIX:C-activiteitsniveau bereikte na SPK-9001-infusie
Tijdsspanne: Basislijn tot week 52
|
Op basis van niet-klinische onderzoeken bij niet-menselijke primaten (NHP's) werd niet voorspeld dat van vectoren afgeleide FIX:C-activiteitsniveaus >150% van normaal zouden worden bereikt in dit onderzoek.
Trombine-antitrombine (TAT)-spiegels als trombotisch potentieel moesten echter worden gemeten als vector-afgeleide FIX:C-activiteitsniveaus> 150% van normaal werden bereikt bij een deelnemer tijdens het onderzoek.
Bloedmonsters voor TAT bij bezoek op dag 0 (voorafgaand aan de infusie van het FIX-eiwitproduct) werden gebruikt om de basislijnwaarde vast te stellen.
|
Basislijn tot week 52
|
|
Aantal deelnemers met FIX-remmer
Tijdsspanne: Basislijn tot week 52
|
FIX-remmers werden gemeten met behulp van de Bethesda-test van het centrale en lokale laboratorium.
De Bethesda-assay meet de hoeveelheid factor (FIX) die wordt geïnactiveerd wanneer het plasma van de patiënt wordt geïncubeerd met een externe bron van factor gedurende 2 uur bij 37ºC.
Remmerniveaus worden gekwantificeerd in Bethesda-eenheden (BU).
Een remmertiter van ≥ 0,6 BU/ml moet als klinisch significant worden beschouwd.
|
Basislijn tot week 52
|
|
Incrementeel herstel van het FIX-product
Tijdsspanne: Dag 0 en week 52
|
Incrementeel herstel werd bepaald als het piekfactorniveau geregistreerd binnen de eerste 3 uur na infusie en werd gerapporteerd als (IE/ml)/(IE/kg), met behulp van de formule:([Activiteit IE/ml piek na infusie] - [Activiteit IE/ml pre-infusie]) / (IE/kg geïnfundeerd).
|
Dag 0 en week 52
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
FIX:C Activiteit
Tijdsspanne: Basislijn tot week 52
|
Alle monsters verzameld van deelnemers voor plasma FIX-activiteitsniveaus werden geanalyseerd en gebruikt om piek- en steady-state vector-afgeleide circulerende FIX-activiteitsniveaus te bepalen.
De van een vector afgeleide endogene (niet beïnvloed door gelijktijdige FIX-productinfusies) FIX:C-activiteitsniveaus werden gekarakteriseerd door het gemiddelde van de populatie na behandeling.
In de studie werden dosisescalatie- en dosisniveau-uitbreidingsstrategieën gebruikt op basis van vector-afgeleide FIX-activiteitsniveaus evenals eventuele immuunresponsen tegen AAV-capside.
Steady-state-niveaus waren gebaseerd op 2 afzonderlijke vector-afgeleide FIX:C-activiteitsniveaumetingen (ten minste 2 weken uit elkaar) vanaf week 8-12 met voldoende wash-out.
|
Basislijn tot week 52
|
|
Verandering ten opzichte van baseline in FIX:C-antigeenniveau bij steady state
Tijdsspanne: Week 12 t/m week 52
|
De van een vector afgeleide endogene (niet beïnvloed door gelijktijdige FIX-productinfusies) FIX:C-activiteitsantigeenniveaus werden gekarakteriseerd door het gemiddelde van de populatie na behandeling.
|
Week 12 t/m week 52
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Sponsor
Publicaties en nuttige links
De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
18 november 2015
Primaire voltooiing (Werkelijk)
8 april 2019
Studie voltooiing (Werkelijk)
8 april 2019
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
18 juni 2015
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
24 juni 2015
Eerst geplaatst (Schatting)
29 juni 2015
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
16 juni 2020
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
3 juni 2020
Laatst geverifieerd
1 juni 2020
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- C0371005
- SPK-9001-101 (Andere identificatie: Alias Study Number)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
JA
Beschrijving IPD-plan
Pfizer zal toegang verlenen tot gegevens van individuele geanonimiseerde deelnemers en gerelateerde onderzoeksdocumenten (bijv.
protocol, Statistical Analysis Plan (SAP), Clinical Study Report (CSR)) op verzoek van gekwalificeerde onderzoekers en onder voorbehoud van bepaalde criteria, voorwaarden en uitzonderingen.
Meer details over Pfizer's criteria voor het delen van gegevens en het proces voor het aanvragen van toegang zijn te vinden op: https://www.pfizer.com/science/clinical_trials/trial_data_and_results/data_requests.
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Ja
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Nee
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .