Исследование генной терапии гемофилии B
3 июня 2020 г. обновлено: Pfizer
Генная терапия, открытое исследование с повышением дозы PF-06838435 (SPK-9001) [аденоассоциированного вирусного вектора с геном человеческого фактора IX] у субъектов с гемофилией B
Фаза 1/2, открытое, нерандомизированное исследование с повышением дозы SPK-9001 у субъектов с гемофилией B.
Обзор исследования
Подробное описание
Гемофилия В, или болезнь Кристмаса, представляет собой генетическое нарушение свертываемости крови, приводящее к неспособности вырабатывать фактор свертывания крови IX (FIX). Люди с гемофилией B страдают повторяющимися кровотечениями, которые могут вызвать хроническое заболевание суставов и иногда приводят к смерти из-за неспособности крови эффективно свертываться. Это хроническое заболевание суставов может иметь значительные физические, психосоциальные последствия и влияние на качество жизни, включая финансовое бремя. Текущее лечение представляет собой внутривенное вливание белковых продуктов FIX либо профилактически, либо в ответ на кровотечение.
Подход, проверяемый в этом исследовании, использует новый рекомбинантный аденоассоциированный вирус (AAV), который в природе не вызывает заболеваний, для доставки гена человеческого фактора IX (hFIX) в клетки печени, где обычно вырабатывается FIX. Недавние данные исследования генной терапии показали предварительные обнадеживающие результаты подхода с использованием вектора AAV, несущего ген фактора IX. В этом исследовании будет предпринята попытка определить безопасность и кинетику однократной внутривенной инфузии SPK-9001 (новый вектор AAV, несущий вариант фактора IX с высокой удельной активностью).
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Действительный)
15
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
New South Wales
-
Camperdown/Sydney, New South Wales, Австралия, 2050
- Royal Prince Alfred Hospital
-
-
-
-
California
-
Sacramento, California, Соединенные Штаты, 95817
- UC Davis Medical Center
-
Sacramento, California, Соединенные Штаты, 95817
- UC Davis CTSC Clinical Research Center
-
Sacramento, California, Соединенные Штаты, 95817
- UC Davis Comprehensive Cancer Center
-
Sacramento, California, Соединенные Штаты, 95817
- UC Davis Ellison Ambulatory Care Clinic
-
Sacramento, California, Соединенные Штаты, 95817
- UC Davis Investigational Pharmacy
-
-
Mississippi
-
Jackson, Mississippi, Соединенные Штаты, 39216
- University of Mississippi Medical Center
-
Madison, Mississippi, Соединенные Штаты, 39110
- Mississippi Center for Advanced Medicine
-
-
New York
-
New York, New York, Соединенные Штаты, 10065
- Weill Cornell Medicine - New York Presbyterian Hospital
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Соединенные Штаты, 19104
- The Children's Hospital of Philadelphia
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Мужской
Описание
Критерии включения:
- Способен дать информированное согласие и соблюдать требования исследования
- Мужчины ≥18 лет с подтвержденным диагнозом гемофилии В (≤2 МЕ/дл или ≤2% эндогенного фактора IX)
- Получил ≥50 дней воздействия продуктов фактора IX
- В среднем не менее 4 кровотечений в год, требующих эпизодического лечения инфузиями фактора IX или профилактических инфузий фактора IX.
- Отсутствие измеримого ингибитора фактора IX по оценке центральной лаборатории и отсутствие в анамнезе ингибиторов белка фактора IX
- Согласитесь использовать надежную барьерную контрацепцию до тех пор, пока 3 последовательных образца не будут отрицательными на векторные последовательности.
Критерий исключения:
- Признаки активного гепатита В или С
- В настоящее время проходит противовирусную терапию гепатита В или С.
- Имеют серьезное основное заболевание печени
- Иметь серологическое подтверждение* ВИЧ-1 или ВИЧ-2 с количеством CD4 ≤200/мм3 (* субъекты, которые являются ВИЧ+ и стабильны с количеством CD4 >200/мм3 и неопределяемой вирусной нагрузкой, имеют право на участие)
- Нейтрализующие антитела, реагирующие с AAV-Spark100 выше и/или ниже определенного титра
- Участвовали в испытаниях по переносу генов в течение последних 52 недель или в клинических испытаниях исследуемого препарата в течение последних 12 недель.
- Неспособность или нежелание выполнять оценки исследования
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Интервенционная модель: Последовательное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: СПК-9001
Однократное внутривенное (в/в) вливание SPK-9001 [аденоассоциированный вирусный (AAV) вектор с геном человеческого фактора IX] Вмешательство: генная терапия/перенос генов
|
Новый биоинженерный аденоассоциированный вирусный вектор, несущий вариант человеческого фактора IX.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество участников с клинически значимым изменением результатов физического осмотра по сравнению с исходным уровнем
Временное ограничение: Исходный уровень до 52 недели
|
Физикальное обследование включало осмотр головы, ушей, глаз, носа, рта, кожи, сердца и легких, осмотр лимфатических узлов, желудочно-кишечного тракта, опорно-двигательного аппарата и неврологической системы.
В ходе обследования участников оценивали на предмет любых возможных изменений внешнего вида, дыхательной и сердечно-сосудистой систем, а также симптомов, о которых сообщали участники.
Результаты считались клинически значимыми на основании решения исследователя.
|
Исходный уровень до 52 недели
|
|
Количество участников с клинически значимым изменением основных показателей жизнедеятельности по сравнению с исходным уровнем
Временное ограничение: Исходный уровень до 52 недели
|
Показатели жизненно важных функций (температура, частота дыхания, частота пульса, рост, вес, систолическое и диастолическое артериальное давление) были получены у участников в сидячем положении после спокойного сидения в течение не менее 5 минут.
Клиническая значимость показателей жизнедеятельности определялась по усмотрению исследователя.
|
Исходный уровень до 52 недели
|
|
Количество участников с клиническими лабораторными отклонениями, зарегистрированными как TEAE
Временное ограничение: Исходный уровень до 52 недели
|
Для лабораторного исследования были проанализированы следующие параметры: гематология (нейтрофилы, лимфоциты, моноциты, эозинофилы, базофилы, количество эритроцитов, гемоглобин, гематокрит, количество тромбоцитов); функция печени (альбумин, общий билирубин, общий белок, прямой билирубин, непрямой билирубин, аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, лактатдегидрогеназа, щелочная фосфатаза, ГГТ); Липидная панель (ЛПВП, ЛПОНП, триглицериды, общий холестерин); клиническая биохимия (натрий, калий, хлорид, бикарбонат, глюкоза, фосфат, сывороточный креатинин, АМК); анализ мочи (удельный вес, рН, глюкоза, белок, кровь, кетоны; коагуляция, иммунология и т. д. Исследователи определили, какие лабораторные отклонения были зарегистрированы как нежелательные явления, возникшие при лечении (TEAE).
|
Исходный уровень до 52 недели
|
|
Количество участников с TEAE, связанными с наркотиками, и серьезными нежелательными явлениями (SAEs)
Временное ограничение: Исходный уровень до 52 недели
|
Нежелательным явлением (НЯ) было любое неблагоприятное медицинское явление у участника клинического исследования, которому вводили продукт; событие не обязательно должно иметь причинно-следственную связь с лечением.
Серьезным нежелательным явлением (СНЯ) считалось любое неблагоприятное медицинское происшествие при любой дозе, которое привело к смерти; было опасно для жизни; необходима стационарная госпитализация или продление имеющейся госпитализации; привело к стойкой или значительной инвалидности/нетрудоспособности; привели к врожденной аномалии/врожденному дефекту.
НЯ включали как СНЯ, так и НЯ.
НЯ расценивали как TEAE, если дата начала приходилась на инфузию SPK-9001 или после нее, но до последнего визита участника в исследование (или даты выхода/даты потери для последующего наблюдения).
Тяжелые TEAE представляли собой TEAE, которые значительно мешали обычному функционированию участников.
TEAE, связанные с лечением, определялись исследователем.
|
Исходный уровень до 52 недели
|
|
Количество участников с положительным иммунным ответом на капсид аденоассоциированного вирусного вектора (AAV)
Временное ограничение: Исходный уровень до 52 недели
|
Были представлены результаты мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) с помощью иммуноферментного анализа интерферона-гамма (ELISPOT) для оценки клеточных иммунных ответов на капсид AAV и на FIX.
ELISPOT - это тип анализа, который фокусируется на количественном измерении частоты секреции цитокинов отдельной клеткой.
Положительные результаты ELISPOT предполагают реакцию Т-клеток на капсидный белок.
|
Исходный уровень до 52 недели
|
|
Количество участников, достигших > 150% уровня активности FIX:C векторного происхождения после инфузии SPK-9001
Временное ограничение: Исходный уровень до 52 недели
|
Основываясь на неклинических исследованиях на приматах, не являющихся человеком (NHP), не было предсказано, что в этом исследовании будут достигнуты уровни активности FIX:C, полученные от вектора,> 150% от нормы.
Однако уровни тромбин-антитромбина (ТАТ) как тромботический потенциал должны были быть измерены, если уровни активности FIX:C, полученные из вектора, >150% от нормы были достигнуты у любого участника во время исследования.
Образцы крови для ТАТ при посещении в день 0 (до инфузии белкового продукта FIX) использовались для установления исходного значения.
|
Исходный уровень до 52 недели
|
|
Количество участников с ингибитором FIX
Временное ограничение: Исходный уровень до 52 недели
|
Ингибиторы FIX измеряли с помощью анализа Bethesda в центральной и местной лаборатории.
Анализ Bethesda измеряет количество фактора (FIX), инактивированного при инкубации плазмы пациента с внешним источником фактора в течение 2 часов при 37ºC.
Уровни ингибитора количественно выражены в единицах Бетесда (BU).
Титр ингибитора ≥ 0,6 BU/мл считается клинически значимым.
|
Исходный уровень до 52 недели
|
|
Инкрементное восстановление продукта FIX
Временное ограничение: День 0 и неделя 52
|
Постепенное восстановление определяли как пиковый уровень фактора, зарегистрированный в течение первых 3 часов после инфузии, и выражали как (МЕ/мл)/(МЕ/кг) по формуле: ([Активность МЕ/мл пик после инфузии] - [Активность МЕ/мл до инфузии]) / (МЕ/кг после инфузии).
|
День 0 и неделя 52
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
ИСПРАВЛЕНИЕ:C Активность
Временное ограничение: Исходный уровень до 52 недели
|
Все образцы, взятые у участников для определения уровней активности FIX в плазме, были проанализированы и использованы для определения пиковых и устойчивых уровней активности циркулирующего FIX, полученного из вектора.
Уровни активности эндогенного (не подверженного влиянию интеркуррентных инфузий продукта FIX) фактора FIX:C характеризовались средним значением для популяции после лечения.
В исследовании использовались стратегии повышения дозы и увеличения уровня дозы на основе уровней активности FIX, полученных из вектора, а также любых иммунных ответов против капсида AAV.
Стационарные уровни были основаны на 2 отдельных измерениях уровня активности FIX:C, полученных из вектора (с интервалом не менее 2 недель), начиная с 8-12 недели с адекватным вымыванием.
|
Исходный уровень до 52 недели
|
|
Изменение по сравнению с исходным уровнем уровня антигена FIX:C в стабильном состоянии
Временное ограничение: С 12 по 52 неделю
|
Эндогенные (не затронутые интеркуррентными инфузиями продукта FIX) уровни антигена активности FIX:C, происходящие от вектора, характеризовались средним значением для популяции после лечения.
|
С 12 по 52 неделю
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Спонсор
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
18 ноября 2015 г.
Первичное завершение (Действительный)
8 апреля 2019 г.
Завершение исследования (Действительный)
8 апреля 2019 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
18 июня 2015 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
24 июня 2015 г.
Первый опубликованный (Оценивать)
29 июня 2015 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
16 июня 2020 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
3 июня 2020 г.
Последняя проверка
1 июня 2020 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- C0371005
- SPK-9001-101 (Другой идентификатор: Alias Study Number)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
ДА
Описание плана IPD
Pfizer предоставит доступ к личным обезличенным данным участников и связанным с ними документам исследования (например,
протокол, план статистического анализа (SAP), отчет о клиническом исследовании (CSR)) по запросу квалифицированных исследователей и при соблюдении определенных критериев, условий и исключений.
Дополнительную информацию о критериях обмена данными Pfizer и процессе запроса доступа можно найти по адресу: https://www.pfizer.com/science/clinical_trials/trial_data_and_results/data_requests.
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Да
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .