Essai gratuit d'immunosuppression du foie (LIFT)
Essai prospectif randomisé basé sur des marqueurs pour évaluer l'utilité clinique et l'innocuité du retrait de l'immunosuppression guidée par des biomarqueurs dans la transplantation hépatique
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Il s'agit d'un essai prospectif, multicentrique, de phase IV, de conception d'une stratégie de biomarqueurs avec un groupe témoin randomisé dans lequel des receveurs de greffe de foie adultes subiront un sevrage de l'immunosuppression (IS). Les médicaments immunosuppresseurs (IS) sont : le tacrolimus, la ciclosporine et/ou l'acide mycophénolique, le mycophénolate mofétil ou l'azathioprine.
Les participants inscrits seront randomisés 1: 1 pour : 1) sevrage IS non basé sur des biomarqueurs (sevrage pour tous ; bras A) ; ou 2) sevrage IS basé sur les biomarqueurs (bras B). Dans les participants affectés au bras A IS seront retirés quel que soit le résultat du test de biomarqueurs. Parmi les participants affectés au bras B, seuls ceux dont le biomarqueur est positif (bras B+, c'est-à-dire potentiellement tolérants) se verront proposer le retrait de l'IS, tandis que les participants au biomarqueur négatif (bras B-, c'est-à-dire potentiellement non tolérants) resteront sur leur ligne de base SI d'entretien. Cela nous permettra de démontrer que le biomarqueur est un test utile pour personnaliser le SI en proposant le retrait du médicament uniquement aux participants susceptibles de mener à bien le processus, en évitant les rejets inutiles chez ceux qui n'ont pas développé de tolérance. La comparaison du résultat du sevrage IS entre les bras A et B+ fournira une preuve directe de l'utilité clinique du test en fonction de sa précision prédictive. Nous avons établi que pour que le biomarqueur conduise à un retrait sûr du SI, sa valeur prédictive positive ne doit pas être inférieure à 0,80 et sa sensibilité d'au moins 070. Pour tenir compte des effets de centre, nous utiliserons la randomisation stratifiée. De plus, pour éviter les biais, les participants en sevrage médicamenteux et leurs médecins ne seront pas informés des résultats des biomarqueurs. Les participants randomisés dans le bras B- connaîtront leur statut de biomarqueur et seront maintenus dans l'étude jusqu'à sa fin et contribueront aux résultats cliniques secondaires et à l'évaluation de la stabilité de la signature de tolérance.
Des évaluations du coût et de la qualité de vie (HrQOL) seront menées parallèlement à l'essai pour estimer les implications sanitaires et économiques des 2 stratégies différentes. De plus, des échantillons biologiques séquentiels seront collectés pour mener des études mécanistes auxiliaires. Le recrutement aura lieu dans 11 unités européennes de transplantation hépatique (King's College Hospital, Royal Free London, Newcastle, Birmingham, Leeds, Edimbourg, Cambridge, Louvain, Hanovre, Berlin et Barcelone).
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 4
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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London, Royaume-Uni, SE5 9RS
- King's College Hospital NHS Foundation Trust
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Newcastle, Royaume-Uni, NE7 7DN
- The Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Au moment du dépistage : plus de 3 ans après la greffe si les participants ont ≥ 50 ans, OU plus de 6 ans après la greffe si l'âge des participants est compris entre 18 et 49 ans.
- Receveur d'une greffe de foie d'un donneur décédé ou vivant.
- Bénéficiaire d'une greffe d'organe unique seulement
- Tests de la fonction hépatique : bilirubine directe ≤ 17,1 umol/L et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 60 UI/L lors de la visite de dépistage.
- Sous traitement d'entretien à base d'inhibiteur de la calcineurine (ICN) et pas plus d'un des éléments suivants : acide mycophénolique à faible dose (≤ 1080 mg par jour), mycophénolate mofétil (MMF ≤ 1500 mg par jour) ou azathioprine (≤ 150 mg par jour) ; ou sous mycophénolate/monothérapie mycophénolique (une contraception efficace doit être utilisée avant le début du traitement par mycophénolate, pendant le traitement et pendant six semaines après l'arrêt du traitement).
- Capacité à signer un consentement éclairé.
Critère d'exclusion:
- Positivité sérique pour le virus de l'hépatite C (ARN-VHC)
- Positivité sérique pour l'infection par le VIH-1, l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (VHB) ou l'ADN du VHB
- Hépatopathie à médiation immunitaire dans laquelle l'arrêt de la SI est déconseillé (hépatite auto-immune, cholangite sclérosante primitive, cirrhose biliaire primitive).
- Rejet aigu ou chronique dans les 52 semaines précédant le dépistage.
- Débit de filtration glomérulaire (DFG) < 40 mL/min (pour atténuer le risque d'aggravation de l'insuffisance rénale en cas de rejet et si un CNI élevé est requis).
- Le besoin d'anticoagulation chronique qui ne peut pas être interrompue en toute sécurité pour effectuer en toute sécurité une biopsie du foie.
- Biopsie du foie de base (dépistage) montrant l'un des éléments suivants : a) rejet aigu selon les critères de Banff ; b) rejet chronique précoce ou tardif selon les critères de Banff ; c) activité inflammatoire et/ou fibrose dépassant les critères permissifs ; f) toute autre constatation susceptible de rendre la participation à l'essai dangereuse. L'admissibilité sera déterminée par le pathologiste central.
- Âge du patient < 18 ans au moment de la greffe.
- Femmes enceintes et femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace.
- Abus actuel de drogues illicites ou d'alcool.
- Incapacité de participer à une surveillance fréquente de la fonction hépatique (toutes les 3 semaines) et à des visites cliniques pendant le sevrage de l'IS.
- Incapacité à se conformer au traitement dirigé par l'étude.
- Toute condition médicale qui, de l'avis de l'investigateur principal, interférerait avec la réalisation en toute sécurité de l'essai.
- Participation à un autre essai clinique au cours du mois précédant l'inscription.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Recherche sur les services de santé
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Seul
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur actif: Bras A (sevrage)
Tous les participants satisfaisant aux critères cliniques seront sevrés des médicaments immunosuppresseurs, quel que soit le résultat du biomarqueur.
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Médicaments immunosuppresseurs selon le protocole
Autres noms:
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Comparateur actif: Bras B+ (sevrage- biomarqueur positif)
Les participants avec un biomarqueur positif seront sevrés des médicaments immunosuppresseurs.
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Mesure de l'expression génique de la réaction en chaîne par polymérase (PCR) en temps réel
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Comparateur actif: Bras B- (maintenance)
Le participant avec un résultat de test de biomarqueur négatif sera informé du résultat et continuera à prendre des médicaments immunosuppresseurs d'entretien de base.
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Mesure de l'expression génique de la réaction en chaîne par polymérase (PCR) en temps réel
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Arrêt réussi de l'IS avec maintien du statut normal de l'allogreffe
Délai: 12 mois à compter du retrait de l'IS
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Nombre de patients ayant réussi l'arrêt de l'IS avec maintien d'un statut d'allogreffe normal tel qu'évalué par biopsie hépatique et tests hépatiques 12 mois après l'arrêt de l'IS (tolérance opérationnelle)
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12 mois à compter du retrait de l'IS
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Proportion de participants tolérants restant à l'abri du rejet
Délai: 3 ans après le retrait du SI
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Mesures du rejet chez les patients (incidence, gravité, moment, rejet résistant aux stéroïdes, rejet chronique) et pour déterminer si les receveurs de greffe de foie sous SI deviennent opérationnellement tolérants au fil du temps.
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3 ans après le retrait du SI
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Fonction rénale à 1, 2 et 3 ans après l'inscription et évolution des comorbidités
Délai: 3 ans après le retrait du SI
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Déterminer dans quelle mesure le sevrage de la SI améliore les comorbidités médicamenteuses associées à l'utilisation de la SI (hypertension, profil de risque cardiovasculaire, diabète sucré, hyperlipidémie, malignité) et explorer l'association entre la tolérance opérationnelle à la transplantation hépatique, le métabolisme du fer, l'immunosénescence et profils spécifiques du microbiome intestinal.
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3 ans après le retrait du SI
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Développement d'anticorps anti-HLA (avant et après le début du sevrage IS).
Délai: 3 ans après le retrait du SI
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Déterminer si la présence d'anticorps anti-HLA spécifiques au donneur influence le succès du sevrage de la SI et si le sevrage de la SI favorise le développement d'anticorps anti-HLA chez les receveurs de greffe de foie.
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3 ans après le retrait du SI
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Changement de la qualité de vie liée à la santé (HrQOL)
Délai: 3 ans après le retrait du SI
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Évaluer l'effet du sevrage de la SI sur la qualité de vie des receveurs d'une greffe de foie.
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3 ans après le retrait du SI
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Frais de traitement
Délai: 3 ans après le retrait du SI
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Mesurer l'impact pharmacoéconomique du sevrage de l'IS.
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3 ans après le retrait du SI
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Alberto Sanchez-Fueyo, King's College London
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents anti-infectieux
- Inhibiteurs d'enzymes
- Agents antirhumatismaux
- Antimétabolites, Antinéoplasique
- Antimétabolites
- Agents antinéoplasiques
- Agents immunosuppresseurs
- Facteurs immunologiques
- Agents dermatologiques
- Agents antibactériens
- Antibiotiques, Antinéoplasiques
- Agents antifongiques
- Agents antituberculeux
- Antibiotiques, Antituberculeux
- Inhibiteurs de la calcineurine
- Azathioprine
- Tacrolimus
- Acide mycophénolique
- Ciclosporine
- Cyclosporines
Autres numéros d'identification d'étude
- ASF/001-01
- 2014-004557-14 (Numéro EudraCT)
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