Prova gratuita di immunosoppressione epatica (LIFT)
Studio prospettico randomizzato basato su marcatori per valutare l'utilità clinica e la sicurezza della sospensione dell'immunosoppressione guidata da biomarcatori nel trapianto di fegato
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
Si tratta di uno studio prospettico, multicentrico, di fase IV, di progettazione di strategie di biomarcatori con un gruppo di controllo randomizzato in cui i riceventi adulti di trapianto di fegato saranno sottoposti a sospensione dell'immunosoppressione (IS). I farmaci immunosoppressori (SI) sono: tacrolimus, ciclosporina e/o acido micofenolico, micofenolato mofetile o azatioprina.
I partecipanti iscritti saranno randomizzati 1:1 a: 1) svezzamento IS non basato su biomarcatori (svezzamento-tutti; braccio A); o 2) Svezzamento IS basato su biomarcatori (Braccio B). Nei partecipanti assegnati al braccio A IS verrà ritirato indipendentemente dal risultato del test sui biomarcatori. Tra i partecipanti assegnati al braccio B, solo a quelli trovati positivi ai biomarcatori (braccio B+, cioè potenzialmente tolleranti) verrà offerta la sospensione dell'IS, mentre i partecipanti negativi ai biomarcatori (braccio B-, cioè potenzialmente non tolleranti) rimarranno al basale manutenzione SI. Questo ci consentirà di dimostrare che il biomarcatore è un test utile per personalizzare l'IS offrendo il ritiro del farmaco solo a quei partecipanti che probabilmente completeranno il processo con successo, evitando inutili rifiuti tra coloro che non hanno sviluppato tolleranza. Il confronto dell'esito dell'astinenza da IS tra i bracci A e B+ fornirà una prova diretta dell'utilità clinica del test in funzione della sua accuratezza predittiva. Abbiamo stabilito che affinché il biomarcatore guidi il ritiro sicuro di IS, il suo valore predittivo positivo non dovrebbe essere inferiore a 0,80 e la sua sensibilità almeno 070. Per tenere conto degli effetti centrali, useremo la randomizzazione stratificata. Inoltre, per evitare pregiudizi, i partecipanti sottoposti a sospensione del farmaco e i loro medici saranno all'oscuro dei risultati dei biomarcatori. I partecipanti randomizzati al braccio B- conosceranno il loro stato di biomarcatore e saranno mantenuti nello studio fino alla sua conclusione e contribuiranno agli esiti clinici secondari e alla valutazione della stabilità della firma di tolleranza.
Le valutazioni del costo e della qualità della vita (HrQOL) saranno condotte parallelamente allo studio per stimare le implicazioni economico-sanitarie delle 2 diverse strategie. Inoltre, verranno raccolti campioni biologici sequenziali per condurre studi meccanicistici ausiliari. Il reclutamento avverrà in 11 unità europee di trapianto di fegato (King's College Hospital, Royal Free London, Newcastle, Birmingham, Leeds, Edimburgo, Cambridge, Leuven, Hannover, Berlino e Barcellona).
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 4
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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-
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London, Regno Unito, SE5 9RS
- King's College Hospital NHS Foundation Trust
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Newcastle, Regno Unito, NE7 7DN
- The Newcastle Upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Al momento dello screening: più di 3 anni dopo il trapianto se i partecipanti hanno un'età ≥50 anni, OPPURE più di 6 anni dopo il trapianto se l'età dei partecipanti è compresa tra 18 e 49 anni.
- Destinatario di trapianto di fegato da donatore deceduto o vivente.
- Destinatario di un solo trapianto d'organo
- Test di funzionalità epatica: bilirubina diretta ≤17,1 umol/L e alanina aminotransferasi (ALT) ≤60 UI/L alla visita di screening.
- Con IS di mantenimento a base di inibitore della calcineurina (CNI) e non più di uno dei seguenti: acido micofenolico a basso dosaggio (≤ 1080 mg al giorno), micofenolato mofetile (MMF ≤ 1500 mg al giorno) o azatioprina (≤ 150 mg al giorno); o in monoterapia con micofenolato/micofenolico (deve essere usato un contraccettivo efficace prima di iniziare la terapia con micofenolato, durante la terapia e per sei settimane dopo l'interruzione della terapia).
- Possibilità di firmare il consenso informato.
Criteri di esclusione:
- Positività del siero per il virus dell'epatite C (HCV-RNA)
- Positività sierica per infezione da HIV-1, antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV) o HBV-DNA
- Malattia epatica immuno-mediata in cui è sconsigliabile l'interruzione dell'IS (epatite autoimmune, colangite sclerosante primitiva, cirrosi biliare primitiva).
- Rigetto acuto o cronico nelle 52 settimane precedenti lo screening.
- Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) <40 ml/min (per mitigare il rischio di peggioramento dell'insufficienza renale in caso di rigetto e necessità di alti livelli di CNI).
- La necessità di anticoagulanti cronici che non possono essere interrotti in modo sicuro per eseguire in sicurezza una biopsia epatica.
- Biopsia epatica al basale (screening) che mostri uno dei seguenti: a) rigetto acuto secondo i criteri di Banff; b) rigetto cronico precoce o tardivo secondo i criteri di Banff; c) attività infiammatoria e/o fibrosi in eccesso rispetto ai criteri permissivi; f) qualsiasi altro riscontro che possa rendere pericolosa la partecipazione allo studio. L'idoneità sarà determinata dal patologo centrale.
- Età del paziente <18 anni al momento del trapianto.
- Donne incinte e donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci.
- Attuale abuso di droghe illecite o alcol.
- Incapacità di partecipare al monitoraggio frequente della funzionalità epatica (ogni 3 settimane) e alle visite cliniche durante l'astinenza da IS.
- Incapacità di conformarsi al trattamento diretto dallo studio.
- Qualsiasi condizione medica che, a parere del ricercatore principale, interferirebbe con il completamento sicuro del processo.
- Partecipazione a un altro studio clinico durante il mese precedente l'arruolamento.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Ricerca sui servizi sanitari
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Separare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Comparatore attivo: Braccio A (svezzamento)
Tutti i partecipanti che soddisfano i criteri clinici saranno svezzati dai farmaci immunosoppressori indipendentemente dal risultato del biomarcatore.
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Farmaci immunosoppressori come da protocollo
Altri nomi:
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Comparatore attivo: Braccio B+ (biomarcatore positivo allo svezzamento)
I partecipanti con un biomarcatore positivo saranno svezzati dai farmaci immunosoppressori.
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Misurazione dell'espressione genica della reazione a catena della polimerasi (PCR) in tempo reale
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Comparatore attivo: Braccio B- (manutenzione)
Il partecipante con risultato negativo del test del biomarcatore verrà informato del risultato e rimarrà sui farmaci immunosoppressori di mantenimento al basale.
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Misurazione dell'espressione genica della reazione a catena della polimerasi (PCR) in tempo reale
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Interruzione riuscita dell'IS con mantenimento del normale stato dell'allotrapianto
Lasso di tempo: 12 mesi dal recesso IS
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Numero di pazienti con interruzione riuscita dell'IS con mantenimento del normale stato dell'allotrapianto valutato mediante biopsia epatica e test epatici 12 mesi dopo la sospensione dell'IS (tolleranza operativa)
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12 mesi dal recesso IS
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Percentuale di partecipanti tolleranti rimasti liberi dal rifiuto
Lasso di tempo: 3 anni dopo il ritiro IS
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Misure di rigetto nei pazienti (incidenza, gravità, tempistica, rigetto resistente agli steroidi, rigetto cronico) e per indagare se i riceventi di trapianto di fegato sotto IS diventano operativamente tolleranti nel tempo.
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3 anni dopo il ritiro IS
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Funzionalità renale a 1, 2 e 3 anni dopo l'arruolamento e variazione delle comorbilità
Lasso di tempo: 3 anni dopo il ritiro IS
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Per determinare la misura in cui l'astinenza da IS migliora le comorbilità correlate al farmaco associate all'uso di IS (ipertensione, profilo di rischio cardiovascolare, diabete mellito, iperlipidemia, malignità) e per esplorare l'associazione tra tolleranza operativa al trapianto di fegato, metabolismo del ferro, immunosenescenza e profili specifici del microbioma intestinale.
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3 anni dopo il ritiro IS
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Sviluppo di anticorpi anti-HLA (prima e dopo l'inizio della sospensione dell'IS).
Lasso di tempo: 3 anni dopo il ritiro IS
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Determinare se la presenza di anticorpi anti-HLA specifici del donatore influenza il successo della sospensione dell'IS e se la sospensione dell'IS promuove lo sviluppo di anticorpi anti-HLA nei riceventi di trapianto di fegato.
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3 anni dopo il ritiro IS
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Cambiamento della qualità della vita correlata alla salute (HrQOL)
Lasso di tempo: 3 anni dopo il ritiro IS
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Per valutare l'effetto del ritiro IS sulla qualità della vita dei destinatari di trapianto di fegato.
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3 anni dopo il ritiro IS
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Costi del trattamento
Lasso di tempo: 3 anni dopo il ritiro IS
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Misurazione dell'impatto farmacoeconomico dell'astinenza da IS.
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3 anni dopo il ritiro IS
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Alberto Sanchez-Fueyo, King's College London
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stimato)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Effetti fisiologici delle droghe
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Agenti antinfettivi
- Inibitori enzimatici
- Agenti antireumatici
- Antimetaboliti, Antineoplastici
- Antimetaboliti
- Agenti antineoplastici
- Agenti immunosoppressivi
- Fattori immunologici
- Agenti dermatologici
- Agenti antibatterici
- Antibiotici, Antineoplastici
- Agenti antimicotici
- Agenti antitubercolari
- Antibiotici, Antitubercolari
- Inibitori della calcineurina
- Azatioprina
- Tacrolimo
- Acido micofenolico
- Ciclosporina
- Ciclosporine
Altri numeri di identificazione dello studio
- ASF/001-01
- 2014-004557-14 (Numero EudraCT)
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