Étude de phase I sur le pyrotinib chez des patientes atteintes de tumeurs solides HER2-positives

L'étude est ouverte à tous les hommes et femmes qui répondent aux critères d'inclusion suivants lors de la sélection et au départ pour participer à l'étude.

Pour être inclus dans cette étude, chaque patient doit :

• avoir ≥ 18 ans ;
• avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group de 0-1 (pas de déclin au cours des 2 dernières semaines, voir l'annexe 1);
• avoir confirmé une hybridation in situ de la fluorescence tumorale amplifiée du gène HER2 (FISH, rapport HER2/cep17 > 2) ou une surexpression de HER2 (IHC 3+) ou une mutation documentée du gène HER2. La documentation du statut HER2 à l'aide de tests approuvés par la FDA pour les tests HER2 spécifiques au cancer du sein et de l'estomac HER2 est requise avant le dépistage ;

• pour la partie 1 :

  1. Patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2 positif (défini comme une surexpression documentée, une amplification ou une mutation) qui ont connu une progression de la maladie après au moins 2 traitements anti-HER2 antérieurs pour une maladie métastatique contenant du trastuzumab avec ou sans pertuzumab, un traitement antérieur par le T-DM1 ou le lapatinib est requis;
  2. Patientes atteintes d'un cancer gastrique métastatique HER2 positif dont la maladie a progressé sous traitement antérieur par le trastuzumab ;
  3. autres tumeurs solides HER2-positives (définies comme une surexpression documentée, une amplification ou une mutation) qui n'ont pas d'agent ciblé approuvé comme norme de soins

• pour la partie 2 :

  1. Patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2 positif qui ont connu une progression de la maladie après au moins 2 traitements anti-HER2 antérieurs pour une maladie métastatique contenant du trastuzumab avec ou sans pertuzumab, un traitement antérieur par T-DM1 ou lapatinib est nécessaire ;
  2. Patients atteints d'un CPNPC avec mutation HER2 documentée dont la maladie a progressé lors d'un traitement antérieur ;
  3. Les patients dans l'extension de la partie 2 doivent avoir au moins une lésion mesurable telle que définie par les critères modifiés d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1 ;
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche dans les limites institutionnelles de la normale (par acquisition multiple ou échocardiographie ;

• avoir les valeurs de laboratoire de dépistage requises, y compris les paramètres suivants :

  1. Numération absolue des neutrophiles ≥ 1,5 × 109/L (1 500/mm3);
  2. Plaquettes ≥ 75×109/L (75 000/mm3);
  3. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (90 g/L);
  4. Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ;
  5. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN ; pour les patients présentant des métastases hépatiques, ALT et AST ≤ 5 × LSN ;
  6. Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ;
• avoir une espérance de vie > 12 semaines ;
• pour les patientes en âge de procréer, un résultat de test de grossesse sérique négatif avant l'entrée dans l'étude. Une patiente en âge de procréer est une patiente biologiquement capable de devenir enceinte. Cela inclut les femmes qui utilisent des contraceptifs ou d'autres moyens de contrôle des naissances ou dont les partenaires sexuels sont stériles ou utilisent des contraceptifs ;
• et qui ont donné leur consentement éclairé en signant le formulaire de consentement éclairé.

Principaux critères d'exclusion :

Les patients qui répondent à l'un des critères énumérés ci-dessous ne seront pas éligibles pour participer à cette étude. Un patient ne sera pas éligible pour participer à l'étude si :

• est incapable ou refuse d'avaler du pyrotinib ;
• a été < 2 semaines depuis la dernière radiothérapie, chimiothérapie, hormonothérapie, chirurgie ou thérapie moléculaire cible (< 6 semaines si la chimiothérapie comprenait des nitrosourées ou de la mitomycine) ;
• l'os ou la peau est le seul site de la maladie (pour l'extension de la partie 2 uniquement);
• a une maladie pleurale ou péritonéale uniquement ;
• a une hypokaliémie et une hypomagnésémie non contrôlées de grade ≥ 2 ;
• a eu d'autres cancers dans les 5 ans précédant le dépistage, à l'exception du carcinome du sein controlatéral, du carcinome cervical in situ correctement traité ou du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau correctement traité ;
• a des métastases actives du système nerveux central (SNC), comme indiqué par des symptômes cliniques, un œdème cérébral et/ou une croissance progressive (les patients ayant des antécédents de métastases du SNC ou de compression du cordon sont admissibles s'ils ont été définitivement traités et ont été cliniquement stables pendant au moins moins 4 semaines, et sans stéroïdes ni anticonvulsivants, avant la première dose du médicament à l'étude );
• a soit un allongement du QTcF (> 470 ms pour la femme et > 450 ms pour l'homme), des antécédents connus d'allongement du QTcF ou une Torsade de Pointes ; ou prend des médicaments qui sont nécessaires pour des conditions médicales existantes et qui peuvent entraîner un allongement de l'intervalle QT (par exemple, des médicaments anti-arythmiques) ; les patients qui utilisent des médicaments qui ont un impact minimal sur l'intervalle QTcF dans les critères Arizona-CERT sont autorisés à participer à cette étude à la discrétion de l'investigateur en fonction de son évaluation clinique );
• a un trouble gastro-intestinal aigu chronique ou récent important avec diarrhée comme symptôme majeur (par exemple, maladie de Crohn, malabsorption ou diarrhée ≥ grade 2 de toute étiologie au départ);
• a participé à toute autre étude clinique sur un médicament expérimental au cours des 4 dernières semaines ;
• reçoit simultanément d'autres thérapies antitumorales au moment de la visite de dépistage de l'étude ;
• a une infection active (selon le jugement de l'enquêteur);
• a des antécédents d'immunodéficience, y compris séropositif pour le virus de l'immunodéficience humaine, ou a une autre maladie d'immunodéficience acquise ou congénitale ;
• présente des signes de maladie cardiaque non contrôlée, y compris (1) une insuffisance cardiaque congestive (classification fonctionnelle de la New York Heart Association) ≥ 2), (2) une angine nécessitant un traitement (3) un infarctus du myocarde au cours des 12 derniers mois, ou (4) tout arythmie supraventriculaire importante ou arythmie ventriculaire nécessitant un traitement ou une intervention ;
• a des allergies ou des antécédents connus d'hypersensibilité à l'un des composants du pyrotinib ;
• est une femme en âge de procréer (WOCBP) qui ne veut pas ou ne peut pas utiliser une méthode acceptable (méthodes de barrière uniquement) pour éviter une grossesse pendant toute la période d'étude et jusqu'à 28 jours après la dernière dose ;
• est de sexe féminin et enceinte (ou déclarée enceinte lors du dépistage) ou allaite ;
• preuve d'une maladie médicale importante ou d'un résultat de laboratoire anormal, qui, selon le jugement de l'investigateur, augmentera considérablement le risque de participation et d'achèvement de l'étude. Y compris, mais sans s'y limiter, une infection grave en cours (c'est-à-dire nécessitant l'administration intraveineuse d'un antibiotique ou d'un agent antiviral), un trouble convulsif majeur non contrôlé ou un trouble pulmonaire important (p. pneumonie interstitielle, hypertension pulmonaire); hypertension (> grade 3), diabète sévère (hyperglycémie non contrôlée > grade 3), infection grave en cours ou maladie thyroïdienne ;
• a des antécédents connus de maladie psychiatrique neurologique, y compris l'épilepsie ou la démence, qui interférerait avec la capacité du patient à participer à l'étude ou à donner son consentement ;
• a déjà été exposé à tout autre agent expérimental ciblant HER2 dans les 4 semaines suivant la visite de dépistage.
• prend actuellement un inhibiteur puissant du CYP3A4 ou des médicaments concomitants.